Collaborative Science（科研协作）揭开 GBA1基因的神秘面纱

人类首次在非洲裔人群中发现了一种新的帕金森病风险因子，这表明吸纳代表性不足的人群的重要性。

随着第一个针对非洲裔人群的帕金森病（PD）遗传风险因子的发现，帕金森病领域的发展前景令人振奋。此时此刻，我们看到了希望，这个领域正逐步朝着这个方向发展：人们将更全面地了解疾病风险和进展的遗传因素——这些基因研究成果将很快惠及那些长期以来在研究中代表性不足、无法获得充分医疗服务的人。全球帕金森基因计划（GP2)正通过其包容性的合作研究模式，为更多这样有影响力的发现铺平道路。

简而言之，我们已经发现 GBA1 基因中的变体会增加罹患帕金森病的风险。这些变体在具有北欧和阿什肯纳兹犹太血统的人中出现的频率最高。今天，GP2 报告发现了一种新的 GBA1 变异体，这是非洲人和非洲混血儿特有的。这种变异使患帕金森病的风险大大增加，如果只有一个拷贝，风险会增加 1.5 倍；如果有两个突变拷贝都被遗传，风险会增加 3-4 倍。虽然这种变体在尼日利亚的一个帕金森病队列中很常见，但在世界其他人群中却非常罕见，因此直到现在才被发现。

GP2是什么？

GP2 于 2019 年启动，是帕金森科学联盟（ASAP） 的首个资源计划。其目的是通过对来自世界各地的 150,000 多名志愿者进行基因分型，极大地扩展我们对帕金森病遗传基础的了解，并使这些知识在全球具有普适性，该数据集一旦完成，将成为规模最大、血统最多样化的帕金森病数据集。由于我们目前对帕金森病的了解——与其他疾病领域一样——并没有反映出该疾病患者的多样性，因此我们对该疾病的了解并不全面。这对药物开发、临床试验的设计和参与，以及下游的护理差异都有巨大的影响。

我不仅振奋于这项计划的工作范围和规模，还有 GP2 为实现这项计划所采取的战略。在Andrew Singleton博士和Cornelis Blauwendraat博士的领导下，GP2制定了一个可行的蓝图，让GP2 助力医学发现和能力建设，为全球研究界提供技能组合、工具和基础设施，以快速高效地解决新的研究需求和问题。GP2的合作者遍布六大洲的至少55 个的地点，每个地点都有样本。考虑到迄今为止大多数大规模基因研究工作都是在欧洲血统的个体中进行的（估计比例在 86% – 96% 之间），这既是一项艰巨的任务，也是朝着正确方向迈出的重要一步。

实践中的主要工作流程是什么？任何合格的研究人员都可以成为 GP2 的一员，只要他们愿意与GP2共享一个队列或提供专业知识。然后，GP2 作为中心枢纽，生成基因数据并协调相应的临床数据。基因数据会返回给作出贡献的研究人员，并被推送到 GP2 中央计算工作区。任何 GP2 成员都可以提出分析建议，并请求技术或计算支持，以便分析数据。然后，这些成果和辅助数据将与研究界的其他成员共享。

回顾过去：我们如何走到今天

GP2 项目的前两年主要集中在运营和能力建设方面——迄今为止汇集了来自 59 个国家的 147 个现有队列，确保了知情同意和数据共享权限合规，建立了全球各个社区之间的信任，并建立了中央工作流程管道。重要的是，大力发展全球多样性是这一事业的支柱之一，从在提供GP2 领导层的多样性，到为中低收入（LMIC）国家以及美国代表性不足的人群的样本收集工作提供资金。

去年，GP2 将重点从运营和基础设施转向数据生成。其中一项初步分析是针对尼日利亚队列进行的。由于样本量较小（近 1000 个病例），对结果的预期较低，因此该分析当时被视为生物信息学培训机会。为了发现新的遗传风险因子，大规模遗传研究中的参与者病例数通常在数万到数十万之间。当结果表明可能发现了新的风险变体时，就会重新进行分析，以增加可信度。这一发现随后在一项独立的研究中得到了验证，研究对象是参与 BLAAC-PD研究的个人，该研究是由 GP2 支持在美国为非洲和非洲混血血统的人开展的一项收集工作；研究结果表明，这种风险变体在西非以外的非洲人群中普遍存在。

影响、未决问题和新视野

这一发现表明，在用基础知识改善人类健康的过程中，坚持包容性科学的做法，可能会带来颠覆性的发现。虽然这一发现出乎意料，但 GP2 为这一发现的诞生创造了一个生态系统和基础设施。在任何类型的大规模遗传研究中，约有 2% 的个体是非洲后裔 [ Sirugo et al., Cell 2019 ]，而非洲人口约占世界人口的 18%。此外，人们通常认为脊髓灰质炎在非洲人和非裔美国人中发病率较低(Bailey et al, 2020, Okubadejo 2007)，但这一说法存在争议，因为经常有结论相互矛盾的报告出现，甚至涵盖这些人群的研究也很少。

作为一名有着尼日利亚血统的黑人女性，这一发现对我的触动很大。在基因研究中，我很少看到和我同样血统的人，因此，能够在一线参与一项对我的社区和所有具有相似血统的人都有实际意义的发现，我感到特别欣慰。随着基于基因的精准治疗试验越来越普遍，当务之急是缩小大型遗传学研究的多样性差距，因为全基因组关联研究（GWAS）的结果可能无法在不同种族群体之间复制，GP2 的这一发现以及不同疾病领域的其他发现都证明了这一点（例如，CYP2D6 变体加剧了不同人群在抗癌药物[他莫昔芬]代谢方面的差异[ Popejoy & Fullerton.Nature 2016 ]，胆固醇靶向治疗[PCSK9 抑制剂]的进步是由非裔美国人参与研究推动的 [ Cohen et al., Nat Gen 2005 ])。这一发现为非洲血统的人提供了新的治疗机会。

关于 GBA1基因如何导致帕金森病，仍然存在许多疑问。赛诺菲（Sanofi）公司针对 GBA1基因 进行的首批临床试验之一（Venglustat）的结果是，治疗组的表现比安慰剂组差，这表明人们对实际疾病机制的认识不足。通过研究更多与疾病相关的 GBA1 变体，我们可以更好地了解 GBA1 变体是如何导致疾病的，并加强针对这一疾病相关途径的治疗。重要的是，通过在全球不同人群中研究这些变异，我们可以扩大可能从 GBA1 靶向疗法中获益的患者群体。

随着 GP2 继续给发现引擎加速，我们期望在世界各地的人群中有更多的发现，从而改变我们的临床试验方法，并丰富我们对帕金森病遗传结构的理解。反思 GP2 创建的生态系统、我们发展出的能力以及我们打造的的研究员联盟，包容性合作的效果是显而易见的。署名由78位作者组成，代表了尼日利亚24个不同的机构，突出了GP2团队、国际帕金森病基因组学联盟（IPDGC）尼日利亚分会、迈克尔-J-福克斯基金会和23andMe之间的合作成果。

请密切关注该计划，我们将为您带来更多精彩故事！

免责声明：这一发现是帕金森病遗传学研究的一个重要里程碑；不过，这一发现目前还没有对治疗产生影响。  链接阅读常见问题与解答，了解这一发现对您可能意味着什么)。