针对帕金森病的跨祖源全基因组关联研究（GWAS）
Author(s)
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佩奇·布朗·贾罗（Paige Brown Jarreau）
国立卫生研究院 | 美国
Paige 是一名科学宣传者，热衷于与不同群体合作，使科学更具吸引力和包容性。她开发基于证据的科学和健康宣传材料，使用数字多媒体传播引人入胜的故事。目前，佩奇在美国国立卫生研究院阿尔茨海默氏症及相关痴呆症中心（CARD）工作，同时还在路易斯安那州立大学曼彻斯特大众传�... Read More
帕金森病(PD)一直是遗传学研究的热点。研究人员已经确定了90多种可能影响个人患帕金森病风险的基因变异，揭示了这是一种涉及许多分子通路的复杂疾病。
然而，由于对帕金森病的研究主要集中在欧洲血统的人群，缺乏遗传多样性，妨碍了我们对帕金森病的全面性、全球性了解。哪些PD遗传变异更有可能是诱因？哪些在不同人群中的变异可能对临床有用？要回答这些问题，需要更多来自不同祖源数据。
全球合作：多祖源研究和庞大的规模
发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics） 杂志上的一项新联合研究提供了对帕金森病遗传情况的更综合、全面的了解。这项研究是同类研究中规模最大、最具多样性的，这在很大程度上要得益于全球帕金森病遗传学研究计划（GP2）牵头的全球合作和数据共享工作。这项研究分析了 49049 名帕金森病患者、18785名其父母患有或曾患有帕金森病的患者，以及 200 多万名具有欧洲、东亚、拉丁美洲和非洲血统的神经系统健康者的数据。
来自美国国立卫生研究院（NIH）、GP2、23andMe 以及美国、英国、秘鲁和新加坡合作者的研究人员从 FinnGen、23andMe、英国生物样本库（UK Biobank）和其他开放存取数据库中整理出了这些多祖源数据。通过这些数据，他们确定了基因组中与PD显著相关的 78 个区域（”位点”）
要分析来自多个不同祖源的数据，具有独特的挑战性，但不断涌现的新软件和分析工具，将使得日益多样化的数据得以有效利用。得益于这些工具和全球范围内的合作努力，研究人员现在可以在多祖源人群中确定与PD风险显著相关的基因区域。这些区域更有可能包含致病变异。
在这项研究中，研究人员使用了一种名为跨祖源全基因组关联(GWAS)荟萃分析的方法。GWAS是一种通过检测大量基因组而找出基因组区域（”位点”）中的特定序列变异的方法，这些变异在特定疾病患者的基因组中出现的频率要高于非患者。研究人员从以前发表的GWAS研究和不同的数据储存库中收集数据，以增加帕金森病遗传风险因素调查的统计功效和稳健性。
通过纳入来自欧洲以外人群的数据，研究人员发现了许多新的基因位点，而这些位点在之前仅研究欧洲人群时不曾观察到。在这项研究中发现的78个帕金森病基因位点中，大部分与帕金森病相关区域相吻合，但其中12个可能是新的基因位点。这些新基因位点似乎涉及帮助分解或代谢蛋白质、控制线粒体活动以及在大脑中执行免疫反应的基因。
在研究的所有祖源中，包括欧洲人，大多数已确定的基因位点都与PD风险有显著关联。这些结果表明，不同人群的患病途径可能是相同的。
迈向个性化医疗： 精细定位与功能影响
研究人员还能在已识别出的位点中找出至少6个特定的致病基因变异，这一过程被称为精细定位。精细定位可以估算出每个位点中哪些特定变异可能会在特定人群中导致疾病风险。
勒纳（Lerner）研究所科学家、克利夫兰诊所勒纳（Lerner）医学院分子医学助理教授 Ignacio “Nacho” Mata 是本研究的作者之一，他表示： “GWAS 的一大问题是你永远不知道哪个特定变异体是已确定基因位点上的功能变异体或致病变异体。”“在任何特定的 GWAS‘命中’或与疾病显著相关的基因组区域，都可能有数百个潜在的候选变异体”。
确定重要GWAS位点的功能变异及其对基因表达的影响是后续研究和开发PD靶向治疗药物的关键。
Nacho表示：“通过纳入多祖源数据集，我们能够缩小识别出的位点上某些基因的功能变异范围.”“多祖源数据有助于识别可能具有人群特异性的变异，也有助于识别在不同人群中具有显著性的变异，而这些变异也更有可能成为重要的致病风险因素”。
在已识别出的基因位点中，有些位点对不同人群中确实有不同的影响，这凸显了深入研究特定祖源风险因素的遗传研究的重要性。仅在拉丁美洲和非洲人群中发现的两个基因位点于JAK1和HS1BP3基因附近。这两个基因都参与炎症信号转导，可能支持了炎症在PD中发挥作用。
影响和未来方向
研究结果强调了将不同祖源纳入基因研究的重要性。
这种包容性提高了遗传风险预测的准确性，并促进了个性化治疗的发展。GP2正在与那些为代表性不足的人群工作的机构合作，为世界各地这些服务资源欠缺的社区生成数据。
“我们有来自世界各地的人们一起工作，相互学习，”Nacho说。“在我看来，这次合作是关于这项研究和未来可能性最令人兴奋的事情”。
我们还需要进一步的实验室研究来证实这项研究中发现的特定基因位点如何影响PD的发病途径和疾病表现。不过，这项工作为今后的研究奠定了坚实的基础
这项工作得到了以下机构的支持美国国立卫生研究院（NIH）、美国国立老龄化研究所（NIA）、美国国立卫生研究院、美国卫生与公众服务部、美国国立神经疾病与中风研究所、帕金森基金会、迈克尔-J-福克斯基金会、全球帕金森遗传项目科学联盟（ASAP-GP2）、美国帕金森病协会、新加坡国家医学研究理事会和新加坡教育部学术研究基金为本研究提供了支持。
本研究使用了英国生物样本库资源，申请号为 33601。感谢 FinnGen 研究的参与者和调查人员。感谢研究参与者和 23andMe 的员工。此文章使用的数据来自全球帕金森基因计划（GP2）GP2项目由帕金森病科学联盟 (ASAP)支持，由迈克尔· J ·福克斯帕金森研究基金会实施 (www.gp2.org)。
