理解遗传学
帕金森病（PD）的结构

帕金森病(PD)一直是遗传学研究的热点。研究人员已经确定了90多种可能影响个人患帕金森病风险的基因变异，揭示了这是一种涉及许多分子通路的复杂疾病。   然而，由于对帕金森病的研究主要集中在欧洲血统的人群，缺乏遗传多样性，妨碍了我们对帕金森病的全面性、全球性了解。哪些PD遗传变异更有可能是诱因？哪些在不同人群中的变异可能对临床有用？要回答这些问题，需要更多来自不同祖源数据。  全球合作：多祖源研究和庞大的规模 发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics） 杂志上的一项新联合研究提供了对帕金森病遗传情况的更综合、全面的了解。这项研究是同类研究中规模最大、最具多样性的，这在很大程度上要得益于全球帕金森病遗传学研究计划（GP2）牵头的全球合作和数据共享工作。这项研究分析了 49049 名帕金森病患者、18785名其父母患有或曾患有帕金森病的患者，以及 200 多万名具有欧洲、东亚、拉丁美洲和非洲血统的神经系统健康者的数据。  来自美国国立卫生研究院（NIH）、GP2、23andMe 以及美国、英国、秘鲁和新加坡合作者的研究人员从 FinnGen、23andMe、英国生物样本库（UK Biobank）和其他开放存取数据库中整理出了这些多祖源数据。通过这些数据，他们确定了基因组中与PD显著相关的 78 个区域（"位点"）   要分析来自多个不同祖源的数据，具有独特的挑战性，但不断涌现的新软件和分析工具，将使得日益多样化的数据得以有效利用。得益于这些工具和全球范围内的合作努力，研究人员现在可以在多祖源人群中确定与PD风险显著相关的基因区域。这些区域更有可能包含致病变异。  在这项研究中，研究人员使用了一种名为跨祖源全基因组关联(GWAS)荟萃分析的方法。GWAS是一种通过检测大量基因组而找出基因组区域（"位点"）中的特定序列变异的方法，这些变异在特定疾病患者的基因组中出现的频率要高于非患者。研究人员从以前发表的GWAS研究和不同的数据储存库中收集数据，以增加帕金森病遗传风险因素调查的统计功效和稳健性。    通过纳入来自欧洲以外人群的数据，研究人员发现了许多新的基因位点，而这些位点在之前仅研究欧洲人群时不曾观察到。在这项研究中发现的78个帕金森病基因位点中，大部分与帕金森病相关区域相吻合，但其中12个可能是新的基因位点。这些新基因位点似乎涉及帮助分解或代谢蛋白质、控制线粒体活动以及在大脑中执行免疫反应的基因。    在研究的所有祖源中，包括欧洲人，大多数已确定的基因位点都与PD风险有显著关联。这些结果表明，不同人群的患病途径可能是相同的。  迈向个性化医疗： 精细定位与功能影响 研究人员还能在已识别出的位点中找出至少6个特定的致病基因变异，这一过程被称为精细定位。精细定位可以估算出每个位点中哪些特定变异可能会在特定人群中导致疾病风险。  勒纳（Lerner）研究所科学家、克利夫兰诊所勒纳（Lerner）医学院分子医学助理教授 Ignacio "Nacho" Mata 是本研究的作者之一，他表示：  "GWAS…

概述 2023 年 12 月，GP2 宣布与 AMP® PD 合作，在 Terra 和 Verily® Workbench 平台上发布第六次数据。除了之前发布的复杂疾病网络和单基因网络数据外，此次发布的数据又增加了超过20000名参与者。 复杂疾病数据（基因型），包括局部限制样本，现在总共包括 44,831个基因型参与者（24,709例PD病例、17,246例对照和 2,876例"其他 "表型） 去掉局部限制样本后，现在共有 33,436 人（17,129 例PD病例、13,872 例对照和 2,435例 "其他 "表型） 单基因疾病数据（全基因组序列）现在总共包括 2,324 个测序参与者（1,854例PD、314例对照和 156例"其他…

去年9月14日，突破奖基金会（The Breakthrough Prize Foundation）宣布安德鲁·辛格尔顿（Andrew Singleton）、托马斯·加瑟（Thomas Gasser）和埃伦·西德兰斯基（Ellen Sidransky）三人获得2024年生命科学突破奖。突破奖，又被誉为“科学界的奥斯卡奖”，旨在“表彰全世界最顶尖的科学家”。  能谈谈您的背景吗？您是如何涉足帕金森病/ADRD/痴呆症遗传学研究领域的？ 安迪（安德鲁）：我生在一个叫格恩西岛的小岛，长在那里。在当了一年不太称职的会计后，我考进了桑德兰大学，学习应用生理学。在此期间，我在实验室工作了一年，主要研究痴呆症的遗传学。我又回到实验室完成了博士学位，研究的也是阿尔茨海默氏症和路易体痴呆症的遗传学。后来我搬到了美国，在梅奥诊所为约翰·哈迪工作，研究帕金森病。  汤姆（托马斯）：我在学医的时候，很早就确定了自己也想从事研究工作。我先是学习了一段时间的药理学，研究抗癌药物，但在临床培训期间，我对神经病学和神经科学产生了更大的兴趣。就在那时，一次偶然的机会，我在慕尼黑沃尔夫冈·奥特尔（Wolfgang Oertel）研究帕金森病的小组获得了我第一个神经病学住院医师职位。  艾伦：我很小就开始接触研究，因为我的父亲是一名学术型病理学家。大学时，我曾在攻读博士学位和医学院之间犹豫不决，但在医学院轮转于不同科室期间，我真正爱上了临床医学。我后来选择了儿科，但仍抽出时间做研究项目。最终，我来到美国国立卫生研究院深造医学遗传学。我开始在爱德华·金斯的实验室工作，他刚刚克隆了葡萄糖脑苷脂酶基因。我开始研究不同的戈谢病患者，努力从分子层面找出相关临床异质性的原因。在我研究的患者中，有一位同时患有戈谢病和帕金森症。这为我打开了研究领域的大门，从此我便开始了我的研究生涯。作为一名儿科医生，我从未想过我此后的职业生涯会专注于帕金森病。  在您的职业生涯中，您觉得目前在理解/概念化帕金森病的过程中，最大的变化是什么？随着时间的推移，您本人对这种疾病的理解或思考发生了哪些变化？  安迪（安德鲁）：我认为有很多挑战。我对了解造成帕金森病例差异的原因特别感兴趣--为什么不同患者的病情发展如此不同？ 汤姆（托马斯）：我刚涉猎这个领域时，研究的都是多巴胺缺乏症以及如何替代这种神经递质。如今，我们知道多巴胺缺乏是许多不同病程的下游，我们对这些过程更感兴趣，因为它们将引领我们从根源上找到真正的疗法。 艾伦：现在人们对帕金森病的病理生理学有了更多的了解，但未来的路还很长。我很高兴地看到，我们在遗传学方面取得的进展让人们开始关注溶酶体的作用，并为进一步的发展引入了新的治疗靶点。以戈谢病为中心的研究方法让我开始关注为什么只有极少数戈谢病患者或 GBA1基因突变携带者会患上帕金森病。一定还有其他重要因素会带来额外的风险或保护。 您因发现了与帕金森病有关的关键基因而获得了突破奖。这个奖项对您个人意味着什么？当您得知自己获奖时，是什么心情？ 安迪（安德鲁）：在很长一段时间里，我都觉得这似乎并不真实......我肯定是非常非常高兴的！我觉得，和同事们一样，我不是很喜欢被关注，有时会觉得有点不知所措......不过，这也是个甜蜜的负担吧！ 汤姆（托马斯）：我和安迪一样，当然非常开心！我也意识到，多年来，很多研究人员都在研究帕金森病的遗传学，并做出了出色的工作。我觉得这个奖项是对整个领域的认可。 艾伦：得知自己获奖时，我都懵了。我的整个职业生涯都在研究罕见病，能获得这个奖似乎难以想象。在职业初期，我努力争取让葡萄糖脑苷脂酶的研究得以发表。我很高兴，这次获奖进一步认可了研究罕见病的价值。罕见疾病患者需要我们的支持。这些疾病教会了我们很多基础生物学知识，它们可以为治疗更常见的疾病提供独特的思路。 您能详细介绍一下为您赢得突破奖的关键基因和相关基因变异吗？关于这些基因和变体，您觉得最有趣的点是什么？或者您最希望人们了解的是什么？  安迪（安德鲁）：从根本上说，这是对发现 LRRK2突变是帕金森病病因的认可，也是对后续工作——表明 p.G2019S 突变很常见的认可。 我觉得最有趣的是，我们测序的 "转录本 "被称为 "DKFZp434H2111"-真是一个让人难以忘记的名字...…