La ciencia colaborativa abre la puerta al descubrimiento del GBA1

Un primer gran descubrimiento de un novedoso factor de riesgo de EP en personas de ascendencia africana demuestra la importancia de incluir a las minorías poblacionales en la investigación.

Con el descubrimiento del primer factor de riesgo genético de la enfermedad de Parkinson (EP) específico para las personas de ascendencia africana, es imposible no sentir entusiasmo por la dirección que está tomando el campo de la investigación de la EP. En estos momentos, existe la esperanza de que nuestro campo se esté acercando a una realidad que nos dará una visión más completa de los fundamentos genéticos de los riesgos y la progresión de la enfermedad. Es evidente que estos hallazgos genéticos pronto beneficiarán a aquellos que durante mucho tiempo estuvieron infrarrepresentados en la investigación y desatendidos en la medicina. El Global Parkinson’s Genetics Program (GP2) está allanando el camino hacia descubrimientos de gran alcance como este y más, especialmente gracias a su modelo de investigación inclusiva y colaborativa.

De manera resumida, ya existían variantes en el gen GBA1 que se sabía que conferían un mayor riesgo de desarrollar EP. Estas variantes se encuentran con mayor frecuencia en personas de ascendencia europea septentrional y judía asquenazí. Hoy, el GP2 anuncia el descubrimiento de una nueva variante del gen GBA1, específica en personas de ascendencia africana y africana mixta. Esta variante supone un aumento significativo del riesgo de contraer EP hasta 1.5 veces mayor si la persona tiene 1 copia del gen, y hasta 3-4 veces si la persona heredó ambas copias de la variante. Se trata de una variante común en una cohorte nigeriana con EP, pero es increíblemente poco frecuente en otras poblaciones del mundo, motivo por el cual hasta la fecha había pasado desapercibida. 

¿Qué es el GP2?

El GP2 se puso en marcha en el año 2019 como el primer programa de recursos de Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP). Su objetivo es ampliar drásticamente nuestra comprensión de los fundamentos genéticos de la EP y hacer que ese conocimiento sea relevante a escala mundial mediante el genotipado de más de 150,000 voluntarios de todo el mundo, un objetivo que convertirá este conjunto de datos en el más grande y ancestralmente diverso de EP una vez se complete. El diseño del programa supone un paso intencionado para cubrir lagunas clave, ya que nuestra comprensión actual de la EP –al igual que sucede respecto a otras enfermedades– no refleja la diversidad de los afectados por la enfermedad, lo que hace que nuestra comprensión de la EP sea incompleta. Esta carencia tiene enormes ramificaciones para el desarrollo de fármacos, el diseño de ensayos clínicos y la participación en los mismos, así como para las disparidades posteriores en la atención de salud. 

Lo que me entusiasma de este programa no es solo el alcance y la escala del proyecto, sino también la estrategia que el GP2 ha empleado para ejecutarlo. Con los doctores Andrew Singleton y Cornelis Blauwendraat a la cabeza, se trazó un plan de acción según el cual el GP2 serviría tanto de motor de descubrimiento como de creador de capacidad, dotando a un colectivo mundial de investigadores de las habilidades, herramientas e infraestructuras necesarias para abordar con eficacia y celeridad las nuevas necesidades y preguntas de la investigación. El GP2 cuenta con colaboradores en más de 55 lugares únicos de seis continentes, con muestras procedentes de cada uno de ellos. Se trata tanto de una iniciativa ingente como de un paso importante en la dirección correcta, teniendo en cuenta que la mayoría de los trabajos de descubrimiento genético a gran escala realizados hasta la fecha se llevaron a cabo con personas de ascendencia europea (las estimaciones oscilan entre el 86 %y el 96 %). 

¿Cuál es el flujo de trabajo principal en la práctica? Cualquier investigador calificado puede formar parte del GP2, siempre que esté dispuesto a compartir una cohorte o a aportar su experiencia a la red. El GP2 actúa como eje central para generar los datos genéticos y armonizar los datos clínicos correspondientes. Los datos genéticos se devuelven al investigador contribuyente y se introducen en el espacio de trabajo computacional central del GP2. Cualquier miembro del GP2 puede proponer análisis y solicitar apoyo técnico o informático para analizar los datos. Estos resultados, junto con los datos de apoyo, se comparten con el resto de la comunidad investigadora. 

Un repaso histórico: Cómo llegamos hasta aquí

Los dos primeros años del GP2 se destinaron exclusivamente a las operaciones y el desarrollo de capacidades: se combinaron 147 cohortes existentes de 59 países, se obtuvieron los consentimientos y permisos necesarios para compartir datos, se generó confianza entre las distintas comunidades de todo el mundo y se establecieron los flujos de trabajo principales. Es importante destacar que el compromiso con la diversidad global formó parte de la columna vertebral de estos esfuerzos, desde el aumento de la representación en la dirección del GP2 hasta la financiación de la recogida de muestras en países de ingresos bajos o medios, así como en minorías poblacionales en los Estados Unidos (EE. UU.). 

El año pasado, el GP2 pasó de centrarse en las operaciones y la infraestructura a enfocarse en la generación de datos. Uno de los primeros análisis preliminares se realizó en la cohorte nigeriana. En aquel momento, se vio como una mera oportunidad de capacitación en bioinformática, ya que las expectativas de obtener resultados interesantes eran bajas debido al tamaño reducido de la muestra (casi 1000 casos). El número de casos participantes en estudios genéticos a gran escala que permiten descubrir nuevos factores de riesgo genético suele oscilar entre decenas y cientos de miles. Cuando se hizo evidente que los resultados sugerían la identificación de una nueva variante de riesgo, se volvió a ejecutar el análisis para constatar su certeza. Este hallazgo fue luego validado por un estudio independiente con participantes de <//span>BLAAC-PD (Black and African American Connections to Parkinson’s Disease), una iniciativa de recolección de muestras apoyada por el GP2 en los EE. UU., cuyos participantes son de ascendencia africana y africana mixta. Es así como se demostró que esta variante de riesgo es prevalente en todas las poblaciones africanas más allá de África Occidental.

Impacto, preguntas abiertas y nuevos horizontes

Este hallazgo subraya el potencial transformador de un compromiso intenso con la ciencia inclusiva en la búsqueda de conocimientos fundamentales para mejorar la salud humana. Si bien se trata de un hallazgo inesperado, el GP2 ha creado un ecosistema y una infraestructura para que surjan este tipo de descubrimientos. Aproximadamente el 2 % de las personas incluidas en cualquier tipo de estudios genéticos a gran escala son de ascendencia africana [Sirugo et al., Cell 2019], si bien este segmento representa el 18 % de la población mundial. Asimismo, se suele considerar que la EP es menos prevalente en poblaciones africanas y afroamericanas (Bailey et al, 2020, Okubadejo 2007), aunque esta afirmación es controvertida, ya que a menudo se llega a conclusiones contradictorias e incluso hay pocos estudios que incluyan a estas poblaciones. 

Como mujer negra de ascendencia nigeriana, este hallazgo me toca muy de cerca. No suelo verme representada en los estudios de investigación genética, por lo que es especialmente gratificante atestiguar desde primera fila un descubrimiento que tiene implicaciones prácticas para mi comunidad y para todas las personas con antecedentes ancestrales similares. Ahora que los ensayos terapéuticos de precisión basados en genes son cada vez más comunes, es sumamente importante reducir la brecha de diversidad de los grandes estudios genéticos, ya que los hallazgos de los estudios de asociaciones de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) pueden no replicarse en distintos grupos étnicos, como lo demuestra este hallazgo del GP2, así como otros hallazgos en distintas enfermedades (por ejemplo, las variantes CYP2D6 que generan diferencias en el metabolismo de un fármaco contra el cáncer [tamoxifeno] en distintas poblaciones [Popejoy & Fullerton. Nature 2016], los avances en los tratamientos dirigidos contra el colesterol [inhibidores de PCSK9] impulsados por la inclusión de poblaciones afroamericanas en la investigación [Cohen et al., Nat Gen 2005]). Este hallazgo abre la puerta a una nueva oportunidad terapéutica para las personas de ascendencia africana.

Aún quedan muchos interrogantes por resolver sobre cómo el GBA1 puede contribuir a la EP. Uno de los primeros ensayos clínicos de Sanofi (Venglustat) centrado en el GBA1 llegó a la conclusión de que el grupo tratado experimentó peores resultados que el placebo, lo que sugiere una comprensión deficiente del mecanismo real de la enfermedad. Mediante el estudio de otras variantes del GBA1 relacionadas con la EP, podemos mejorar nuestra comprensión sobre el papel de las variantes del GBA1 en la enfermedad, y mejorar así la orientación terapéutica de esta vía. Es importante destacar que, gracias al estudio de estas variantes en diferentes poblaciones del mundo, podemos ampliar la población de pacientes que pueden beneficiarse de recursos terapéuticos dirigidos al GBA1 .

A medida que el GP2 sigue acelerando el motor de descubrimiento, la expectativa es que surjan más hallazgos en poblaciones de todo el mundo que cambien nuestro enfoque de los ensayos clínicos y enriquezcan nuestra comprensión de la arquitectura genética de la EP. Al reflexionar sobre el ecosistema que ha creado el GP2, la capacidad desarrollada y la coalición de investigadores cultivada, la historia de la colaboración inclusiva es clara. El resumen de autoría –compuesto por 78 autores con representación de 24 instituciones nigerianas– destaca la colaboración entre el equipo del GP2, el capítulo nigeriano del Consorcio Internacional de Genómica de la Enfermedad de Parkinson (IPDGC, por sus siglas en inglés), la Michael J. Fox Foundation y 23andMe. 

¡No se pierdan ninguna de las novedades de este programa, mucho más está por llegar!

(Descargo de responsabilidad: Este descubrimiento es un hito de investigación significativo para el estudio de la genética de la enfermedad de Parkinson; sin embargo, por ahora no tiene ninguna implicación terapéutica. Lea este artículo de preguntas y respuestas para saber más sobre lo que este hallazgo puede significar para usted.)