2024年突破奖 – 专访安德鲁·辛格尔顿、托马斯·加瑟和埃伦·西德兰斯基

去年9月14日，突破奖基金会（The Breakthrough Prize Foundation）宣布安德鲁·辛格尔顿（Andrew Singleton）、托马斯·加瑟（Thomas Gasser）和埃伦·西德兰斯基（Ellen Sidransky）三人获得2024年生命科学突破奖。突破奖，又被誉为“科学界的奥斯卡奖”，旨在“表彰全世界最顶尖的科学家”。 

能谈谈您的背景吗？您是如何涉足帕金森病/ADRD/痴呆症遗传学研究领域的？

安迪（安德鲁）：我生在一个叫格恩西岛的小岛，长在那里。在当了一年不太称职的会计后，我考进了桑德兰大学，学习应用生理学。在此期间，我在实验室工作了一年，主要研究痴呆症的遗传学。我又回到实验室完成了博士学位，研究的也是阿尔茨海默氏症和路易体痴呆症的遗传学。后来我搬到了美国，在梅奥诊所为约翰·哈迪工作，研究帕金森病。 

汤姆（托马斯）：我在学医的时候，很早就确定了自己也想从事研究工作。我先是学习了一段时间的药理学，研究抗癌药物，但在临床培训期间，我对神经病学和神经科学产生了更大的兴趣。就在那时，一次偶然的机会，我在慕尼黑沃尔夫冈·奥特尔（Wolfgang Oertel）研究帕金森病的小组获得了我第一个神经病学住院医师职位。 

艾伦：我很小就开始接触研究，因为我的父亲是一名学术型病理学家。大学时，我曾在攻读博士学位和医学院之间犹豫不决，但在医学院轮转于不同科室期间，我真正爱上了临床医学。我后来选择了儿科，但仍抽出时间做研究项目。最终，我来到美国国立卫生研究院深造医学遗传学。我开始在爱德华·金斯的实验室工作，他刚刚克隆了葡萄糖脑苷脂酶基因。我开始研究不同的戈谢病患者，努力从分子层面找出相关临床异质性的原因。在我研究的患者中，有一位同时患有戈谢病和帕金森症。这为我打开了研究领域的大门，从此我便开始了我的研究生涯。作为一名儿科医生，我从未想过我此后的职业生涯会专注于帕金森病。 

在您的职业生涯中，您觉得目前在理解/概念化帕金森病的过程中，最大的变化是什么？随着时间的推移，您本人对这种疾病的理解或思考发生了哪些变化？ 

安迪（安德鲁）：我认为有很多挑战。我对了解造成帕金森病例差异的原因特别感兴趣–为什么不同患者的病情发展如此不同？

汤姆（托马斯）：我刚涉猎这个领域时，研究的都是多巴胺缺乏症以及如何替代这种神经递质。如今，我们知道多巴胺缺乏是许多不同病程的下游，我们对这些过程更感兴趣，因为它们将引领我们从根源上找到真正的疗法。

艾伦：现在人们对帕金森病的病理生理学有了更多的了解，但未来的路还很长。我很高兴地看到，我们在遗传学方面取得的进展让人们开始关注溶酶体的作用，并为进一步的发展引入了新的治疗靶点。以戈谢病为中心的研究方法让我开始关注为什么只有极少数戈谢病患者或 GBA1基因突变携带者会患上帕金森病。一定还有其他重要因素会带来额外的风险或保护。

您因发现了与帕金森病有关的关键基因而获得了突破奖。这个奖项对您个人意味着什么？当您得知自己获奖时，是什么心情？

安迪（安德鲁）：在很长一段时间里，我都觉得这似乎并不真实……我肯定是非常非常高兴的！我觉得，和同事们一样，我不是很喜欢被关注，有时会觉得有点不知所措……不过，这也是个甜蜜的负担吧！

汤姆（托马斯）：我和安迪一样，当然非常开心！我也意识到，多年来，很多研究人员都在研究帕金森病的遗传学，并做出了出色的工作。我觉得这个奖项是对整个领域的认可。

艾伦：得知自己获奖时，我都懵了。我的整个职业生涯都在研究罕见病，能获得这个奖似乎难以想象。在职业初期，我努力争取让葡萄糖脑苷脂酶的研究得以发表。我很高兴，这次获奖进一步认可了研究罕见病的价值。罕见疾病患者需要我们的支持。这些疾病教会了我们很多基础生物学知识，它们可以为治疗更常见的疾病提供独特的思路。

您能详细介绍一下为您赢得突破奖的关键基因和相关基因变异吗？关于这些基因和变体，您觉得最有趣的点是什么？或者您最希望人们了解的是什么？ 

安迪（安德鲁）：从根本上说，这是对发现 LRRK2突变是帕金森病病因的认可，也是对后续工作——表明 p.G2019S 突变很常见的认可。
我觉得最有趣的是，我们测序的 “转录本 “被称为 “DKFZp434H2111”-真是一个让人难以忘记的名字…

汤姆（托马斯）:当识别出几个家族的基因突变后，我们对大脑中的基因表达进行了研究，结果发现黑质中的基因表达非常低。
我们曾一度怀疑这是否真的是正确的基因，直到我们最终听说安迪和他的团队发现了相同的基因。

艾伦：三十多年来，我一直在研究基因 GBA1。它有一个非常相似的拷贝，叫做假基因，就在离它非常近的地方。这个额外的序列使 1 号染色体上这一区域的基因组分析变得复杂。研究人员多次混淆了这两个序列中的变异。

您在研究工作获得 2024 年生命科学突破奖的关键基因时，有没有让您印象非常深刻的事件？您能分享某个难忘的瞬间吗？

安迪（安德鲁）：很多瞬间都让我难忘，包括和尼克·伍德（Nick Wood）、约尔迪·佩雷斯·图尔（Jordi Perez Tur）、何塞·费利克斯·马蒂·马索（Jose Felix Marti-Masso）打电话，决定一起合作寻找基因变异。与科罗派桑·鲁伊斯（Coro Paisan-Ruiz）和舒尚·杰恩（Shushant Jain）两位优秀的研究生一起工作，他们在大西洋彼岸的清晨和傍晚分享测序结果，让我兴奋不已。发现巴斯克家族有远缘关系，这大大缩小了我们寻找的临界区间。与马克·库克森（Mark Cookson）和约翰·哈迪（John Hardy）讨论潜在功能……很多美好的回忆。

汤姆（托马斯）：我清楚地记得，当我们在内布拉斯加州由齐格·沃索莱克（Zig Wszolek）识别出的一个家族中寻找基因时，我们几乎放弃了这个项目，因为结果发现，这个家族中一些做过尸检的受影响成员实际上有不同的病理表现，有的有路易体，有的没有。所以我们担心虽然这些人来自同一个家庭，但他们患的可能不是同一种病。事实上，他们在基因上患有相同的疾病，但病理却不同，这仍然是一个未解之谜。

艾伦：在我发表了一系列关于 18 名戈谢病和帕金森病患者的研究后，我接到了以前的学生凯西·纽维尔（Kathy Newell）的电话，她当时是MGM的首席神经病理学研究员。她当时正在对一名帕金森病患者进行尸检，从病历上看到他同时患有戈谢病。她问我要不要尸检样本。我当然想要，但也向她要了其他一些患有帕金森病的样本。然后就收到了三份用干冰保存的样本，但我们看不清标签。于是，我们测量了葡萄糖脑苷脂酶的活性，提取了 DNA，并确定两例帕金森病 “对照组”携带 GBA1基因突变！这就是“灵光乍现”的一刻！

您认为帕金森遗传学领域和研究工作的未来发展方向是什么？ 

安迪（安德鲁）：我认为全球帕金森病遗传学研究计划（GP2）将在未来发挥重要作用。
让世界各地的患者和研究人员参与进来，增加研究工作的多样性非常重要。GP2 还为有经验的研究人员提供支持，为他们提供成长机会。GP2 是过去 20 年经验的结晶。它让我们明白，如果能与一群积极进取的优秀研究人员合作，就能带来巨大的变化。

汤姆（托马斯）：我们现在正在对基因分层的帕金森病患者进行第一批很有希望的治疗试验，而我们在基因领域的发现为此奠定了基础：对于我这样仍在给帕金森病患者治病的神经科医生来说，这是个令人振奋的进展！

艾伦：遗传学研究正在让我们逐渐认识到帕金森病发病的新途径。为治疗开发提供了新的靶点，可能会加速药物开发。

合作和团队精神对您的工作和发现有什么帮助？ 

安迪（安德鲁）：各方面的关注。目前遗传学的进展完全倚赖于合作，我们所做的一切都是 “团队科学”。 这非常具有挑战性，也非常有意义！

汤姆（托马斯）：与我们开始研究帕金森氏症患者家庭的时候不同，遗传学现在是一项高度合作的工作，可能比生物医学研究的大多数其他领域更看重协作。

艾伦：在遗传学领域，合作是绝对必要的。《新英格兰医学杂志》上关于帕金森病GBA1突变的国际合作研究基本上是导致这一发现被广泛接受的原因。现在我们正在寻找基因修饰物，只有通过合作，我们才能识别影响疾病外显性的其他因素。

在帕金森遗传学领域和我们对这些疾病的理解方面，目前有哪些发现、技术、工具或想法让您感到特别兴奋或充满希望？

安迪（安德鲁）：长读长测序技术非常令人兴奋，尤其是DNA甲基化的叠加。此外，它在转录组学和蛋白质组学方面的应用也非常振奋人心。

汤姆（托马斯）：当我进入神经病学领域时，一种常见的思维方式是，神经病学家非常擅长诊断大量疾病，但对这些疾病却束手无策。现在情况发生了巨大变化，遗传学在这一传统中发挥了巨大作用，尤其是在神经退行性疾病方面。

艾伦：我们一直专注于 iPSC 衍生模型、高通量测序和多组学方法，以更好地了解生物学并确定新药。

要在这一领域取得成功，您必须克服的最大挑战是什么？ 

安迪（安德鲁）：结识同事、建立联系至关重要。我很内向。我发现很难与人见面和交谈，有时也很难站在别人面前发言。这是我需要努力的地方。

汤姆（托马斯）：对我来说，最大的挑战是平衡日常临床实践和长期研究工作。许多优秀的同事需要帮助才能找到这种平衡，只有在一个优秀的团队中才能做到这一点。

艾伦：我也觉得平衡临床职责和管理实验室具有挑战性。在我职业生涯的后期进入一个全新的领域——神经变性——也很有挑战性。

您对这一领域的其他研究人员有什么建议？

安迪（安德鲁）：和你欣赏的人一起工作。

汤姆： ……即使进展缓慢，也要坚持不懈！

艾伦：重视例外，它们在告诉我们一些重要的东西。不要怕犯错。

作为这一领域的研究者，您如何在保持生活平衡的同时又对未来满怀希望？ 

安迪（安德鲁）：我认为你必须优先考虑家庭生活……当然有时你必须疯狂地工作，但总的来说，你需要对在家的时间有点自私。我不太记得自己在实验室里写论文，但我记得和家人坐在一起吃晚饭，或者读书给孩子们听。

汤姆（托马斯）：这是另一个极其重要的平衡！家庭生活当然是核心，但其他事情，比如玩音乐，吹萨克斯管，也能起到很大作用。

艾伦：我来说，这确实很有必要，因为我有四个孩子。有几年的确过得很艰难。但我从育儿中学到了很多，尤其是关于个体差异和不同学习方式的知识。就在我以为会有更多时间的时候，又有了孙子，他们是最好的回报！

有生之年，您希望看到哪些与帕金森病有关的成果，或者还有哪些最大的挑战？

安迪（安德鲁）：把预测和治疗结合起来，让病人在知道自己患病之前就得到治疗。 

汤姆（托马斯）：  的确，遗传倾向和风险与实际患病之间的关系极为复杂。我们可能必须更多地关注抗病能力因素，迄今为止，这些因素在很大程度上被忽视了。 

艾伦：能做到无症状治疗就太好了。任何能显著改变疾病轨迹的疗法也很好。 

祝贺托马斯·加瑟、艾伦·西德兰斯基和安德鲁·辛格尔顿获得2024年生命科学突破奖，他们发现了帕金森病的关键遗传风险因素。

托马斯·加瑟、艾伦·西德兰斯基和安德鲁·辛格尔2024年生命科学突破奖