Genetic Representation in Parkinson’s Research Drives Progress

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo del movimiento que afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo. A pesar de los importantes avances de las últimas décadas, que han permitido descubrir los mecanismos que contribuyen a la EP (Figura 1), nuestro conocimiento sobre la etiología, la progresión y el tratamiento de la enfermedad aún dista mucho de ser completo. Aunque la EP puede estar causada por una sola variante en un gen, la gran mayoría de los casos (90-95%) se deben a una combinación de factores genéticos y ambientales.¹En estos casos, la contribución de las variantes genéticas a la carga de la enfermedad no está clara, ya que los loci de riesgo conocidos solo explican aproximadamente el 25% de la heredabilidad de la EP. ² Por otro lado, la EP es heterogénea tanto en su origen genético como en su manifestación clínica: además de los síntomas motores principales que definen los criterios diagnósticos actuales, las personas con EP pueden sufrir trastornos del sueño, pérdida del olfato, inflamación, estreñimiento, depresión y deterioro cognitivo. La aparición, la gravedad y el momento en que se manifiestan estos síntomas no motores varían de manera considerable de una persona a otra, y algunos de ellos pueden aparecer años antes del diagnóstico clínico. La variabilidad de los síntomas podría estar relacionada con la variabilidad de la base genética de la enfermedad, lo cual daría mayor relieve al enfoque de la medicina de precisión para el tratamiento de la EP. Sin embargo, las lagunas existentes en nuestro conocimiento de la variabilidad genética de la EP suponen un límite para la medicina de precisión actual. Es necesario un análisis más exhaustivo de la variación genética en la población humana que permita profundizar en nuestra comprensión de la relación entre la genética, los síntomas y la progresión de la enfermedad de Parkinson, así como desarrollar tratamientos que aborden todas las facetas de la enfermedad. Figura 1. Cronología de los principales hitos en la investigación sobre el Parkinson. A pesar de la reconocida heterogeneidad genética y clínica de la EP, solo el 4.8% de los estudios de investigación sobre la EP realizados desde principios de siglo han incluido un análisis de la ascendencia genética. ³ Además, la mayoría de los estudios genéticos no son representativos de la población mundial, ya que más del 85% de los participantes tienen ascendencia europea.⁴ Este enfoque introduce un sesgo en la búsqueda de variantes genéticas asociadas a la EP, puesto que la limita a una parte muy reducida de la variación humana. El estudio de personas de ascendencia no europea apuntalará el conocimiento científico de la EP en poblaciones de todo el mundo y acelerará el ritmo de los avances, puesto que proporcionará una gran cantidad de datos genéticos aún no analizados y que podrían ofrecer la clave para el futuro de los tratamientos de la EP. La diversificación de las investigaciones genéticas sobre la EP facilitará el mapeo de la variabilidad clínica, permitirá definir subtipos de la enfermedad y mejorará los resultados del tratamiento para todos los pacientes con EP.

Genética global del Parkinson para un tratamiento global

Fomentar una participación diversa en los avances de la investigación requiere un programa de investigación diseñado específicamente con el objetivo de generar una mayor capacidad de alcance mediante la colaboración activa, la capacitación en investigación y el desarrollo de los recursos necesarios. Con este fin, el Global Parkinson’s Genetics Program (GP2), un programa de recursos de la iniciativa Aligning Science Across Parkinson’s gestionado por la Coalition for Aligning Science e implementado por The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research, constituye una iniciativa tanto científica como de infraestructura. El GP2 ha creado una coalición internacional de investigadores con el objetivo de genotipar a más de 250,000 voluntarios de todo el mundo para ampliar el conocimiento sobre la diversidad de las causas genéticas, los factores de riesgo y las manifestaciones clínicas de la EP. El programa, que es la iniciativa genética sobre la enfermedad de Parkinson de mayor envergadura llevada a cabo hasta la fecha, reúne a más de 400 cohortes, que reclutan a participantes en cerca de 300 centros de investigación repartidos por más de 60 países, con énfasis especial en regiones que históricamente no se han visto incluidas en estudios genéticos. El enfoque del GP2 se basa sobre todo en establecer colaboraciones científicas a escala mundial y distribuir los recursos para potenciar el conocimiento local y abordar los retos específicos de cada región.⁵ Estas colaboraciones garantizan que las prácticas de investigación sean sostenibles, adecuadas y basadas en las perspectivas de la comunidad. Establecer relaciones de investigación intercontinentales sólidas y apoyar al desarrollo de recursos científicos allí donde más se necesitan permite al GP2 facilitar la participación mundial en la investigación genética a través de redes comunitarias locales, garantizando así que dichas comunidades reciban los beneficios de los resultados de la investigación. Así, el GP2 permite a las comunidades locales mantener el control sobre el uso que se hace de sus datos y, a cambio, multiplica su capacidad de investigación a partir de los recursos locales sobre el terreno. Las inversiones del GP2 en desarrollo y apoyo a infraestructuras adoptan diversas formas, entre las que se incluyen talleres regionales, plataformas de networking, iniciativas de capacitación y cursos virtuales gratuitos en hasta 100 idiomas. Para superar las barreras económicas que impiden compartir recursos, el GP2 financia programas de maestría y doctorado, becas de investigación y licencias de sabático que permiten a becarios y científicos de todo el mundo en los inicios de su carrera llevar a cabo investigaciones de colaboración. El GP2 también apoya el desarrollo de infraestructuras de laboratorio y herramientas de investigación que permiten el genotipado de poblaciones de todo el mundo, como, por ejemplo, el NeuroBooster Array.⁶ que ofrece una matriz de genotipado alternativa a las optimizadas para la ascendencia europea, así como la creación de un laboratorio de extracción de ADN en Lagos (Nigeria) y un biobanco en Lima (Perú) para hacer frente a los principales obstáculos a la participación local, reduciendo al mismo tiempo los costos de envío y la duración de los estudios. Estas estrategias permiten al GP2 involucrar a una red más amplia de investigadores y participantes, lo que facilita un avance más rápido y eficiente. Gracias a la diversificación activa de los análisis genéticos, el enfoque del GP2 ha permitido detectar una serie de variantes de riesgo nuevas en múltiples loci de distintas poblaciones, y los investigadores han empezado ya a relacionar estas variantes con síntomas específicos de la enfermedad de Parkinson, allanando el camino para mejorar el tratamiento. A continuación se destacan tres de las contribuciones del GP2 al campo de la investigación sobre la EP: El GP2 ha 1) identificado nuevas regiones asociadas al riesgo de sufrir la enfermedad de Parkinson, 2) hallado diferencias en los factores de riesgo y síntomas asociados entre distintos grupos ancestrales, y 3) revelado candidatos moleculares prometedores para futuras terapias diana.

1. Identificación de nuevas regiones genéticas asociadas al riesgo de sufrir la enfermedad de Parkinson

Es probable que las poblaciones históricamente infrarrepresentadas en la investigación genética sobre la EP presenten variantes de riesgo aún por descubrir en una proporción más detectable, lo que alertaría a los investigadores sobre nuevos loci de riesgo que, de otro modo, habrían pasado desapercibidos en los estudios con poblaciones europeas. Además, contar con muestras de mayor tamaño, con independencia de su origen genético, proporciona el volumen estadístico necesario para evaluar variantes de riesgo que pueden tener un efecto menor, pero aun así significativo, en la etiología de la enfermedad. El GP2 adoptó este enfoque ya en uno de los primeros metaanálisis multiétnicos realizados en este campo, en el que se evaluó a más de 49,000 personas con EP y a más de 2 millones de participantes sanos de cohortes europeas, de Asia Oriental, latinoamericanas y africanas.⁷Dicho análisis reveló 12 loci no detectados anteriormente como posibles factores de riesgo de la EP, dos de los cuales, JAK1 y HS1BP3, solo se encontraron entre poblaciones latinoamericanas y africanas. Descubrimientos como estos pueden ayudar a establecer una base genética para síntomas de la EP que aún no se comprenden del todo. Por ejemplo, las variantes genéticas en el locus JAK1 se han asociado a trastornos inflamatorios y autoinmunes como la artritis idiopática juvenil y la esclerosis múltiple, un hallazgo que podría ayudar a los médicos a comprender mejor el fundamento genético de los síntomas inflamatorios y autoinmunes en la EP. Este estudio también ha identificado loci relacionados con la función mitocondrial y las células inmunitarias que un metaanálisis anterior, limitado a personas de ascendencia europea, no había detectado,² lo que pone de relieve la importancia del enfoque multiétnico a la hora de generar el volumen estadístico necesario para identificar loci de riesgo adicionales. Todas estas investigaciones amplían nuestro conocimiento sobre vías celulares que podrían estar en el origen de los síntomas de la EP y que, sin datos de poblaciones diversas, tal vez habrían pasado desapercibidas.

2. Comprender la variación en la manifestación de la enfermedad en distintos grupos ancestrales

La inclusión de poblaciones diversas en la investigación genética ofrece la oportunidad de validar las variantes de riesgo conocidas y examinar sus distintos efectos. Un metaanálisis reciente del GP2 se propuso examinar la carga de morbilidad de las variantes de riesgo conocidas en distintos grupos étnicos mediante el cálculo del riesgo atribuible a la población (PAR), que cuantifica la proporción de casos de enfermedad que podrían prevenirse eliminando un factor de riesgo de una población.⁸Tras evaluar 90 variantes genéticas asociadas al riesgo de la EP, se observó que los índices PAR variaban entre las distintas poblaciones, lo que sugería que las distintas variantes conllevan distintos niveles de riesgo para distintos grupos ancestrales. Así, por ejemplo, se observó que el locus MAPT, que se relaciona con la demencia, actúa como uno de los principales factores de riesgo solo en los grupos latinoamericanos y europeos; una variante en el locus HLA-DRB5, asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal relacionada con la EP, presentaba el PAR estimado más alto entre la población de Asia Oriental; y se observó que las variantes del gen GBA1, de las que hablaremos más adelante, ofrecían los índices PAR más elevados en el grupo de ascendencia genética africana. Estos hallazgos tan concretos pueden ayudar a explicar las diferencias en la manifestación de los síntomas entre los distintos grupos, ya que, por ejemplo, los síntomas gastrointestinales son más frecuentes en las poblaciones de Asia Oriental.⁹ Es necesario seguir investigando para comprender mejor la heterogeneidad de los síntomas entre las distintas poblaciones y las relaciones entre los loci de riesgo y los síntomas en sí; aun así, los análisis del GP2 han puesto de manifiesto la necesidad imperiosa de aumentar la diversidad en la investigación genética para mejorar la precisión diagnóstica y garantizar el desarrollo equitativo de terapias de medicina de precisión para todas las poblaciones.¹⁰

3. De la detección de riesgos a las terapias diana: un «estudio de caso» sobre el gen GBA1

El análisis de cómo las variantes genéticas alteran los productos celulares, así como las consecuencias funcionales para dichos productos alterados, constituye un punto de partida para el desarrollo de terapias diana. El trabajo del GP2 en torno el gen GBA1, que codifica la enzima lisosomal glucocerebrosidasa, que tiene un papel en la degradación de los glicolípidos y está estrechamente relacionada con la EP, pone de manifiesto los impresionantes avances logrados hacia este objetivo en tan solo unos pocos años. Un estudio reciente del GP2 examinó a personas de ascendencia africana y produjo la inesperada revelación de que las variantes conocidas del gen GBA1 asociadas al riesgo de padecer EP en poblaciones judías askenazíes y europeas no estaban presentes en la cohorte africana. No solo eso, sino que los investigadores identificaron cuatro nuevas variantes de riesgo y 14 variantes poco comunes del gen GBA1, que son las variantes asociadas a la EP más frecuentes en personas de ascendencia africana,¹¹ lo que pone de relieve la diversidad de variantes de riesgo presentes en un mismo gen. Otro estudio del locus GBA1 identificó una nueva variante de riesgo del gen GBA1, la rs3115534-G, presente en el 39% de los casos de EP de ascendencia africana occidental evaluados, pero que no se había detectado anteriormente en poblaciones europeas, lo que sugiere que las variantes de riesgo pueden tener efectos diferentes en los pacientes según la población.¹² Las implicaciones de este trabajo se extienden al ámbito clínico: un estudio posterior realizado entre una cohorte nigeriana de personas con EP mostró que la variante rs3115534-G está asociada al trastorno del comportamiento del sueño con movimientos oculares rápidos (RBD), un síntoma relacionado con la demencia y con una progresión más rápida de la EP.¹³Aunque ya se sospechaba de un vínculo entre las variantes del gen GBA1 en distintas poblaciones y el RBD, un análisis más detallado de esta variante concreta reveló un nuevo mecanismo de acción: a diferencia de las variantes del gen GBA1 en otras poblaciones, que dan lugar a una enzima disfuncional, la variante rs3115534-G provoca una reducción general de la producción enzimática.¹⁴La inclusión de todas las poblaciones en las investigaciones permite a estos estudios ofrecer una visión más completa y clara de esta variante concreta del gen GBA1, desde el descubrimiento de un mecanismo alternativo que aumenta el riesgo de padecer la enfermedad hasta la presentación sintomática asociada. Este trabajo abre una nueva vía para futuras terapias diana aplicadas a poblaciones específicas, que hasta ahora habían pasado por alto, con vistas a su inclusión en los ensayos clínicos sobre el GBA1.

La participación mundial impulsa el progreso

En su conjunto, los resultados obtenidos por el GP2 ponen de relieve la importancia de incluir orígenes ancestrales diversos en la investigación genética sobre la EP. Recopilar de forma deliberada datos de poblaciones no incluidas en investigaciones genéticas previas ha generado los hallazgos que se destacan en este artículo y que han proporcionado a científicos y médicos nuevas vías hacia tratamientos más eficaces. Las iniciativas de investigación coordinada del GP2 demuestran hasta qué punto una participación mundial en la investigación sobre la EP revela nuevas variantes de riesgo que pueden estar relacionadas con síntomas específicos. Este tipo de hallazgos permiten a investigadores y médicos reducir de forma estratégica los posibles mecanismos de la enfermedad caso por caso, lo que facilita un tratamiento más eficaz y podría aportar soluciones a casos de EP que antes no tenían solución en diversas poblaciones. Mediante el compromiso con la participación a escala mundial, las investigaciones del GP2 han identificado variantes genéticas raras, variantes de importancia clínica hasta ahora desconocida y otros factores de riesgo inéditos. El marco de trabajo del GP2 allana el camino para una expansión continua y un compromiso ético en la investigación a escala mundial que, con el tiempo, permitirá el desarrollo de tratamientos específicos y un mayor acceso a la atención de la salud, a la par que proporcionará tratamientos más eficaces para pacientes de todo el mundo. La recopilación de datos a escala mundial ya ha abierto nuevas vías para avances clínicos y ha aportado nuevos conocimientos sobre variabilidad clínica, subtipos y mecanismos de acción antes desconocidos de los factores de riesgo. A medida que establece conexiones entre la diversidad genética y los conocimientos clínicos, el programa del GP2 demuestra que las claves para desentrañar las complejidades de la EP no surgirán de una sola población, sino de los datos recopilados a escala mundial.

Referencias

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Recursos

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