Mieux représenter la diversité génétique pour faire progresser la recherche sur la maladie de Parkinson

Introduction

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurodégénératif progressif du mouvement qui touche plus de 10 millions de personnes dans le monde. Malgré les avancées considérables réalisées au cours des dernières décennies, qui ont permis d’identifier plusieurs mécanismes contribuant au développement de la MP (Figure 1), nos connaissances de l’étiologie, de la progression et du traitement de cette maladie demeurent incomplètes. Bien que la MP puisse être causée par un variant unique présent dans un gène particulier, la grande majorité des cas (90 à 95 %) résulte d’une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux.¹Dans ces cas, le rôle des variants génétiques dans la charge de morbidité reste mal défini, les loci de risque actuellement connus n’expliquant qu’environ 25 % de l’héritabilité de la maladie de Parkinson.²Par ailleurs, la MP se caractérise par une forte hétérogénéité, qu’il s’agisse de son origine génétique ou sa manifestation clinique : au-delà des symptômes moteurs centraux sur lesquels reposent les critères diagnostiques actuels, les personnes atteintes peuvent présenter des troubles du sommeil, une perte de l’odorat, une inflammation, une constipation, une dépression ou des troubles cognitifs. L’apparition, la gravité et la chronologie de ces symptômes non moteurs varient considérablement d’un individu à l’autre, certains pouvant se manifester plusieurs années avant le diagnostic clinique. Cette variabilité symptomatique pourrait être liée à la diversité des déterminants génétiques de la maladie, ce qui renforcerait l’intérêt d’une approche de médecine de précision dans la prise en charge de la MP. Cependant, les applications actuelles de la médecine de précision demeurent limitées par les lacunes de nos connaissances concernant la variabilité génétique de la maladie. Ainsi, il est nécessaire d’étudier plus largement la diversité génétique des populations humaines afin de mieux comprendre les liens entre la génétique, les symptômes et la progression de la MP, et de développer des traitements adaptés à l’ensemble du spectre de la maladie. Figure 1 : Principales étapes de la recherche sur la maladie de Parkinson. Malgré l’hétérogénéité génétique et clinique bien établie de la maladie de Parkinson (MP), seules 4,8 % des études consacrées à la MP depuis le début du XXIe siècle ont intégré une analyse de l’ascendance génétique.³ Par ailleurs, la majorité des études génétiques ne sont pas représentatives de la population mondiale car plus de 85 % des participants sont d’ascendance européenne.⁴ Cette approche concentre la recherche de variants génétiques associés à la MP sur une part limitée de la diversité génétique humaine. L’étude de personnes d’ascendance non européenne permettra d’approfondir les connaissances scientifiques sur la MP à l’échelle mondiale et d’accélérer les découvertes en donnant accès à un vaste réservoir de données génétiques encore inexplorées, ce qui pourrait constituer un levier majeur pour le développement des futurs traitements de la maladie. Une plus grande diversité dans la recherche génétique facilitera la cartographie de la variabilité clinique, permettra de mieux définir les sous-types de la MP et contribuera à améliorer les résultats thérapeutiques pour l’ensemble des sujets atteints.

La recherche mondiale en génétique de la maladie de Parkinson au service de traitements pour tous

Le recrutement des participants du monde entier – levier des découvertes scientifiques – passera par un programme conçu de manière délibérée et résolument engagé dans le renforcement des capacités grâce à une collaboration active, à la formation à la recherche et au développement des ressources nécessaires. C’est dans cette optique que le Programme mondial sur la génétique de la maladie de Parkinson (GP2), un programme de soutien à la recherche de l’Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP), initiative gérée par la Coalition for Aligning Science et mise en œuvre par la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson, constitue à la fois une entreprise scientifique et une initiative de développement des infrastructures. Le GP2 a mis en place une coalition mondiale de chercheurs dont l’objectif est de génotyper plus de 250 000 volontaires à travers le monde afin de renforcer nos connaissances sur la diversité des causes génétiques, les facteurs de risque et les manifestations cliniques de la maladie de Parkinson. Il s’agit du plus vaste programme de recherche génétique de la maladie de Parkinson jamais entrepris à ce jour. Il réunit plus de 400 cohortes dont les participants ont été recrutés dans près de 300 centres de recherche répartis dans plus de 60 pays, avec un accent particulier sur les régions historiquement sous-représentées dans les études génétiques.  L’approche privilégiée par le GP2 repose sur la création de partenariats scientifiques à l’échelle mondiale et sur la mise à disposition de ressources destinées à renforcer les connaissances locales et à répondre aux défis propres à chaque région.⁵ Ces partenariats favorisent la mise en œuvre de pratiques de recherche durables, adaptées aux réalités locales et élaborées en concertation avec les communautés concernées. En développant des collaborations scientifiques à l’échelle mondiale et en renforçant les ressources de recherche dans les régions qui en ont le plus besoin, le GP2 favorise une participation plus inclusive à la recherche génétique et veille à ce que les communautés concernées bénéficient directement de ses avancées. Ainsi, le GP2 permet aux communautés locales de conserver la maîtrise de l’utilisation de leurs données et, en retour, renforce son action grâce aux capacités développées sur le terrain. Les investissements du GP2 dans le développement des infrastructures et le soutien à la recherche prennent diverses formes : ateliers régionaux, plateformes de mise en relation scientifique, initiatives de formation et cours virtuels gratuits proposés dans près de 100 langues. Afin de lever les obstacles financiers au partage des ressources, le GP2 finance des programmes de master et de doctorat, des bourses de mobilité scientifique ainsi que des congés sabbatiques, permettant à des chercheurs en début de carrière et à des stagiaires du monde entier de mener des travaux de recherche collaboratifs. Le GP2 soutient également le développement d’infrastructures de laboratoire et d’outils de recherche permettant le génotypage de populations du monde entier, notamment le NeuroBooster Array,⁶ un outil de génotypage offrant une solution alternative aux plateformes optimisées pour les populations d’ascendance européenne. Le GP2 a également contribué à la création d’un laboratoire d’extraction d’ADN à Lagos, au Nigéria, et d’une biobanque à Lima, au Pérou, afin de lever d’importants obstacles à la participation locale à la recherche en réduisant les coûts d’expédition des échantillons et les délais de réalisation des études.  Ensemble, ces approches permettent au GP2 de mobiliser un réseau plus vaste de chercheurs et de participants, favorisant ainsi des découvertes plus nombreuses et plus rapides. En diversifiant activement les analyses génétiques, le GP2 a permis d’identifier plusieurs nouveaux variants de risque dans différents loci au sein de diverses populations. Les chercheurs commencent désormais à établir des liens entre ces variants et des symptômes précis de la maladie de Parkinson, ouvrant ainsi la voie à des traitements plus efficaces. Nous présentons ci-dessous trois contributions majeures du GP2 à la recherche sur la maladie de Parkinson : Le GP2 a 1) identifié de nouvelles régions génomiques associées au risque de maladie, 2) mis en évidence des différences dans les facteurs de risque et les symptômes associés selon les groupes d’ascendance, et 3) identifié des cibles moléculaires prometteuses pour le développement de futurs traitements de précision.

1. Identification de nouvelles régions génétiques associées au risque de maladie de Parkinson

Les populations historiquement sous-représentées dans la recherche génétique sur la maladie de Parkinson (MP) sont susceptibles de présenter les variants de risque encore inconnus à une fréquence qui facilite leur détection, offrant ainsi aux chercheurs la possibilité d’identifier de nouveaux loci de risque qui seraient passés inaperçus dans les populations d’ascendance européenne. Par ailleurs, une taille d’échantillon plus importante, indépendamment du profil génétique des participants, fournit la puissance statistique nécessaire pour étudier des variants de risque dont l’effet sur l’étiologie de la maladie est plus modeste mais significatif. Le GP2 a adopté cette approche dans le cadre de l’une des premières méta-analyses multi-ascendances réalisées dans ce domaine. Cette étude a porté sur plus de 49 000 personnes atteintes de la MP et plus de 2 millions de participants non atteints issus de cohortes européennes, est-asiatiques, latino-américaines et africaines.⁷ Cette analyse a mis en évidence 12 loci jusque-là non identifiés comme facteurs de risque potentiels de la MP. Deux d’entre eux, JAK1 et HS1BP3, n’ont été observés que chez les populations latino-américaines et africaines. De telles découvertes pourraient contribuer à mettre en évidence les fondements génétiques de certains symptômes de la MP encore mal compris. Par exemple, des variants génétiques situés au locus JAK1 ont été associés à des maladies inflammatoires et auto-immunes telles que l’arthrite juvénile idiopathique et la sclérose en plaques. Cette découverte pourrait ainsi aider les cliniciens à mieux comprendre les mécanismes génétiques sous-jacents aux manifestations inflammatoires et auto-immunes observées dans la MP. Si cette étude a permis d’identifier des loci associés à la fonction mitochondriale et aux cellules immunitaires, une précédente méta-analyse réalisée exclusivement auprès de populations d’ascendance européenne n’avait pas permis leur détection.² Ce constat nous montre combien il est essentiel d’adopter une approche multi-ascendances pour disposer de la puissance statistique nécessaire à l’identification de loci de risque supplémentaires. Dans leur ensemble, ces travaux enrichissent nos connaissances des voies biologiques susceptibles de contribuer aux symptômes de la MP, dont certaines seraient probablement restées inconnues en l’absence de données issues de populations génétiquement diversifiées.

2. Comprendre les différences dans les manifestations cliniques de la maladie selon les groupes d’ascendance

L’inclusion de populations diversifiées dans la recherche génétique offre l’occasion de valider des variants de risque déjà connus et d’examiner les variations de leurs effets selon les groupes d’ascendance. Une récente méta-analyse menée dans le cadre de GP2 a cherché à évaluer la contribution des variants de risque connus à la charge de la maladie au sein de différents groupes ethniques en calculant la fraction attribuable dans la population (Population Attributable Risk, PAR), qui estime la proportion de cas de maladie qui pourraient être évités si un facteur de risque était éliminé d’une population.⁸ Après avoir analysé 90 variants de risque associés à la MP, les chercheurs ont observé des valeurs de PAR variables selon les populations, ce qui laisse penser que certains variants confèrent des niveaux de risque différents selon les groupes d’ascendance. Par exemple, le locus MAPT, impliqué dans certaines formes de démence, figurait parmi les principaux facteurs de risque uniquement dans les populations latino-américaines et européennes. De même, un variant du locus HLA-DRB5, associé aux maladies inflammatoires de l’intestin liées à la MP, présentait la valeur de PAR estimée la plus élevée dans la population est-asiatique. Enfin, les variants du gène GBA1, évoqués plus loin, constituaient les principaux signaux de PAR au sein du groupe d’ascendance génétique africaine. Ces résultats nuancés pourraient contribuer à expliquer certaines différences dans les manifestations de la maladie observées entre les populations. Ainsi, les symptômes gastro-intestinaux sont plus courants chez les populations est-asiatiques.⁹ Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour mieux comprendre l’hétérogénéité des manifestations cliniques entre les populations ainsi que les liens entre les loci de risque et les symptômes. Les analyses réalisées dans le cadre du GP2 ont néanmoins démontré l’importance cruciale d’une plus grande diversité dans la recherche génétique afin d’améliorer la précision du diagnostic et de garantir le développement équitable de traitements de précision pour l’ensemble des populations..¹⁰

3. De l’identification des facteurs de risque aux traitements de précision : une « étude de cas » du gène GBA1

L’étude de la manière dont les variants d’un gène affectent les produits de son expression, ainsi que les conséquences fonctionnelles qui en résultent, constitue un point de départ essentiel pour le développement de traitements de précision. Les travaux menés par le GP2 sur le gène GBA1, qui code l’enzyme lysosomale glucocérébrosidase, impliquée dans la dégradation des glycolipides et fortement associée à la maladie de Parkinson, illustrent les progrès remarquables accomplis vers cet objectif en seulement quelques années. Une récente étude du GP2 portant sur des personnes d’ascendance africaine s’est distinguée par une découverte marquante : les variants du GBA1 déjà connus pour être associés au risque de MP dans les populations juives ashkénazes et européennes n’étaient pas présents dans la cohorte africaine. Les chercheurs ont en revanche identifié quatre nouveaux variants de risque ainsi que quatorze variants rares du GBA1 , qui constituent les variants associés à la MP les plus fréquents chez les personnes d’ascendance africaine.¹¹ Cette découverte met en évidence la diversité des variants de risque pouvant exister au sein d’un même gène. Une autre étude portant sur le locus GBA1 a identifié un nouveau variant de risque du GBA1, rs3115534-G, présent chez 39 % des personnes atteintes de la MP d’ascendance ouest-africaine incluses dans l’étude, mais jamais mis en évidence auparavant dans les populations européennes. Cette observation suggère que les variants de risque peuvent avoir des effets différents selon les populations.¹² Les retombées de ces travaux s’étendent également au domaine clinique. Une étude ultérieure menée auprès d’une cohorte nigériane de personnes atteintes de la MP a montré que le variant rs3115534-G était associé au trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP), un symptôme lié à la démence et à une progression plus rapide de la maladie.¹³ Bien que des variants du GBA1 observés dans différentes populations aient déjà été associés au RBD, l’analyse approfondie de ce variant particulier a mis en évidence un mécanisme d’action inédit : contrairement aux variants du GBA1 observés dans d’autres populations, qui entraînent la production d’une enzyme dysfonctionnelle, le variant rs3115534-G se traduit par une diminution globale de la production de l’enzyme.¹⁴ En intégrant des populations du monde entier dans la recherche, ces études permettent d’obtenir un tableau plus complet et plus précise de ce variant particulier du GBA1, depuis l’identification d’un autre mécanisme d’augmentation du risque de maladie jusqu’à la caractérisation des manifestations cliniques qui lui sont associées. Ces travaux ouvrent ainsi une nouvelle voie pour le futur développement de traitements de précision et favorisent l’inclusion, dans les essais thérapeutiques ciblant le GBA1, d’une population spécifique jusqu’alors négligée.

La participation mondiale comme moteur de découverte

Dans l’ensemble, les résultats obtenus par le GP2 soulignent l’importance d’inclure des populations d’ascendances diverses dans la recherche génétique sur la maladie de Parkinson. La collecte volontaire de données auprès de populations jusqu’alors sous-représentées dans la recherche génétique a rendu possibles les découvertes présentées dans cet article, offrant aux chercheurs et aux cliniciens de nouvelles pistes pour améliorer la prise en charge de la maladie. Les efforts de recherche collaboratifs menés dans le cadre du GP2 montrent qu’une participation mondiale à la recherche sur la MP permet de mettre au jour de nouveaux variants de risque et d’établir des liens entre ces variants et certains symptômes spécifiques. De telles découvertes permettent aux chercheurs et aux cliniciens de cibler de manière stratégique les mécanismes susceptibles d’être à l’origine de la maladie dans chaque situation, ouvrant la voie à des traitements plus efficaces et ayant le potentiel d’apporter des réponses à des formes de MP jusque-là mal comprises dans différentes populations. Grâce à son engagement en faveur d’une participation mondiale, le GP2 a identifié des variants génétiques rares, des variants dont la signification clinique était jusque-là inconnue ainsi que de nouveaux facteurs de risque. Le modèle développé par le GP2 ouvre la voie à un élargissement et un engagement éthique pérennes de la recherche mondiale. À terme, ce cadre de coopération favorisera le développement de traitements de précision et un meilleur accès aux soins, contribuant ainsi à une prise en charge plus efficace des personnes atteintes de la maladie de Parkinson à travers le monde. La collecte de données à l’échelle mondiale a déjà permis d’ouvrir de nouvelles perspectives pour les avancées cliniques en apportant des éclairages inédits sur la variabilité clinique de la maladie, ses différents sous-types et de nouveaux mécanismes d’action associés aux facteurs de risque. En continuant de faire le lien entre diversité génétique et connaissance clinique, le GP2 démontre que la clé pour mieux comprendre la complexité de la maladie de Parkinson ne réside pas dans l’étude d’une seule population, mais dans l’exploitation des données collectives issues du monde entier.

Références

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Sources d’informations

1. https://gp2.org/outputs-catalog/

Légendes

1. Figure 1 Principales étapes de la recherche sur la maladie de Parkinson. i. https://gp2.org/outputs-catalog/