パーキンソン研究における遺伝的代表が進歩をもたらす

はじめに

パーキンソン病（PD）は世界で1000万人以上が罹患する進行性の神経変性疾患です。PD（図1）に寄与する機序がここ数十年で明らかになってきたにもかかわらず、疾患の原因、進行、治療に関する理解は、まだ不明な点が多いです。PDは1つの遺伝子に1つの変異体があると発症する場合もありますが、大多数（90～95％）は遺伝的要因と環境要因の組み合わせによって発生します。¹ これらのケースでは、既知のリスク遺伝子座がPDの遺伝性の25％までしか説明できないため、遺伝的変異体の疾病負担への寄与は明らかではありません。² さらに、PDは遺伝的起源と臨床的明示の両方で異質です。現在の診断基準を定義するコア運動症状に加えて、PDを持つ人は睡眠障害、嗅覚喪失、炎症、便秘、うつ病、認知障害を経験することがあります。これらの非運動症状の発生、重症度、および発生時期は個人差が大きく、臨床診断の何年も前に発生することもあります。症状のばらつきは、病気の遺伝的基盤のばらつきと関連している可能性があり、PD治療のための精密医療のアプローチを向上させるでしょう。しかし、現在の精密医療はPDの遺伝的変異に対する知見の不足によって限界があります。PDの遺伝と症状、進行の関係性をさらに理解し、疾患の全領域に対応する治療法を開発するには、人口群全体の遺伝的差異のより包括的な分析が必要です。 図1.パーキンソン研究の主要マイルストーンのタイムライン。PDの遺伝的および臨床的異質性はよく認識されているにもかかわらず、21世紀に入ってからのPD研究のうち、遺伝的祖先の分析が含まれているのは4.8％にとどまっています。³ ほとんどの遺伝学研究は85％以上ヨーロッパ系祖先からに基づいており、世界の人口構成を代表するものではありません。⁴ このアプローチでは、PDに関する遺伝的変異の探索が一部の人口群の変異に偏ってしまいます。非ヨーロッパ系祖先の人を研究することで、PDの科学的理解を世界の人口群全体で強化し、まだ研究されていない遺伝データの宝庫から発見のペースを加速し、PD治療の未来への鍵となる可能性があります。PD遺伝学研究の多様化は、臨床的ばらつきのマッピングを容易にし、疾患サブタイプを定義し、すべてのPD患者の治療成績を改善することができます。

グローバルな治療のためのグローバルなパーキンソン遺伝学

研究発見へのグローバルな参加を募集するには、積極的なコラボレーション、研究トレーニング、必要なリソースの開発を通じて、意図的に設計された能力開発に取り組む研究プログラムが必要です。この目的を達成するためMichael J. Fox Foundation for Parkinson’s Researchが運営し、Coalition for Aligning Scienceが管理するAligning Science Across Parkinsonのリソースプログラムであるグローバルパーキンソン遺伝学プログラム（GP2）は、科学的かつインフラ的な取り組みです。GP2はPDの遺伝的原因、リスク因子、臨床的発現の多様性の理解を広げるために、世界中で25万人以上のボランティアの遺伝子同定を目指す研究者の世界的な連合を設立しました。これはPD遺伝学における過去最大の試みであり、これまで遺伝学研究の対象とならなかった地域を中心に60カ国以上、およそ300の研究センターから参加者を募集する400以上のコホートが集結しています。 GP2の主なアプローチは、グローバルな科学的パートナーシップを確立し、地域の知識を深め、地域独特の課題に対処するためのリソースを分配することです。⁵ これらのパートナーシップは、研究の実践が持続可能かつ適切で、コミュニティの視点に基づく情報が得られることを保証するものです。GP2は大陸間の強力な研究関係を構築し、最も必要とされる場所で科学資源の開発を支援することで、地域コミュニティのネットワークを通じた遺伝子研究へのグローバルな参加を可能にし、研究成果がそれらのコミュニティにメリットをもたらすことを確実にしています。その過程でGP2は、地域社会がデータの使用方法について主体性を維持する力を与え、その見返りとして、現地における研究能力を拡大します。インフラ開発とサポートに対するGP2の投資は、地域ワークショップ、ネットワーキングプラットフォーム、トレーニングイニシアチブ、最大100言語の無料バーチャルコースなど、様々な形態をとっています。GP2はリソース共有に対する財政的な障壁を克服するため、修士・博士号プログラム、客員フェローシップ、サバティカルなどに資金を提供し、世界中の研修生や若手科学者が共同研究を行えるようにしています。GP2はまた、ヨーロッパ系祖先に最適化された人口群に代わるジェノタイピングアレイを提供するNeuroBooster Arrayや、⁶輸送コストと研究時間を削減して地域参画の障壁に対処するためにナイジェリアのラゴスにDNA抽出研究所、ペルーのリマにバイオバンクを設立するなど、世界中の人口群のジェノタイピングを可能にするラボインフラと研究ツールの開発を支援しています。 これらのアプローチを組み合わせることで、GP2は研究者や参加者のより広いネットワークを巻き込み、より強力に効率的な発見を促進することができます。GP2のアプローチは、遺伝子解析を積極的に多様化することで、異なる人口群にまたがる複数の遺伝子座で新しいリスク変異を検出することを可能にし、研究者たちはこれらの変異を特定のPD症状と結び付け、治療改善への道を開き始めました。ここでは、PD研究分野に対するGP2の貢献のうち、次の3つを取り上げます：GP2は、1）PDリスクに関する新規領域の同定、2）祖先グループ間のリスク因子および関連症状の差異の解明、3）将来の標的治療薬の有望な分子候補を明らかにしました。

1.PDリスクに関連する新規遺伝子領域の特定

PD遺伝学の研究で歴史的にあまり研究されてこなかった人口群は、検知可能な割合で未発見のリスク変異を持っており、ヨーロッパの人口群では見逃されていたであろう新規リスク遺伝子座を研究者に警告することができます。さらに、遺伝的背景に関係なく、より大きなサンプルサイズを蓄積することで、疾患の原因に小さいながらも重要な影響を与える可能性のあるリスク変異を評価するための統計的な力が得られます。GP2は、PDを持つ49,000人以上の個人と、ヨーロッパ、東アジア、ラテンアメリカ、アフリカのコホート全体で200万人以上の疾患のない参加者を評価し、この分野で初の複数祖先メタ分析としてこのアプローチを採用しました。⁷ この分析により、PDのリスク因子としてこれまで検出されていなかった12の遺伝子座が明らかにされ、そのうちJAK1とHS1BP3はラテンアメリカとアフリカの人口群でのみ発見されました。このような発見は、十分に理解されていないPD症状の遺伝的基礎を提供するのに役立つ可能性があります。例えば、JAK1遺伝子座の遺伝的変異は、若年性特発性関節炎や多発性硬化症のような炎症や自己免疫疾患と関連しているため、この発見は臨床医がPDにおける炎症や自己免疫症状の遺伝的成り立ちを理解するのに役立つ可能性があります。この研究では、ミトコンドリア機能と免疫細胞に関連する遺伝子座も特定されました。この遺伝子座は、これまでのヨーロッパ系祖先のみのメタ分析では検出できませんでした。²追加のリスク遺伝子座を識別するための統計力の構築における複数祖先アプローチの重要性がわかります。この研究は、PD症状の根底にありうる細胞経路について、さまざまな人口群からのデータがなければ検出ができない可能性があった知識を拡張するものです。

2.祖先グループ間の疾患発現のばらつきを理解する

多様な人口を遺伝研究対象に含めることにより既知のリスク変異を確認しその変異体の差別的な影響を考察するきっかけとなります。最近のGP2メタ分析では、人口群からリスク因子が取り除かれた場合に予防できる疾患症例の割合を定量化する人口群帰属リスク（PAR）を計算し、人口群間の既知のリスク変異の疾病負担を検討しました。⁸ 90の異なるPDリスク変異を評価すると、人口群間で変動するPARスコアが発見され、異なる変異が祖先グループ間で異なるリスクレベルにつながることを示唆しています。例えば、認知症への関与が指摘されるMAPT遺伝子座はラテン系とヨーロッパ系のグループでのみ上位のリスク因子として出現し、PD関連炎症性腸疾患に関連するHLA-DRB5遺伝子座の変異型は東アジア系人口群の推定PARが最も高く、次に詳述するGBA1変異型はアフリカの遺伝的祖先グループで上位PARシグナルとして同定されました。これらの微細な知見は、例えば胃腸症状は東アジアの人口群でより一般的であることなど、人口群間の症状発現の差異を説明するのに役立つ可能性があります。⁹ 人口群間の症状発現の異質性やリスク遺伝子座と症状の関連性を理解するには、より多くの研究が必要ですが、GP2分析は診断精度を向上させ、すべての人口群に対する精密医療の公平な発展の確保するためには遺伝子研究の多様性が必要であることを示しています。¹⁰

3.リスク検出から標的治療薬へ：GBA1の「ケーススタディ」

遺伝子の変異が細胞製品をどのように変化させ、その変化が細胞の機能にもたらす影響を調べることは、標的治療薬の開発の出発点となります。糖脂質分解に関与するリソソーム酵素グルコセレブロシダーゼをコードし、PDに強く関与するGBA1遺伝子に関するGP2の研究は、わずか数年で目標に向かって素晴らしい進捗を遂げました。アフリカ系祖先の個人を調べた最近のGP2研究では、アシュケナージユダヤ人とヨーロッパ系人口群におけるPDリスクに関連するGBA1の既知の変異が、アフリカのコホートには発現していないことが明らかになりました。代わりに、研究者らはアフリカ系の個人で最も頻度の高いPD関連変異である4つの新規リスク変異と14の希少GBA1変異を同定し、¹¹同一遺伝子内のリスク変異の範囲を強調しました。GBA1遺伝子座の別の研究では、評価した西アフリカ系祖先PD症例の39％に存在するが、ヨーロッパ系人口群では以前は確認されていなかった新しいGBA1リスク変異rs3115534-Gが同定され、リスク変異が人口群によって患者に与える影響が異なる可能性が示唆されました。¹² この研究が示唆する点は臨床領域にも及んでいます。ナイジェリアのPD患者コホートにおけるその後の研究で、rs3115534-G変異は急速な眼球運動睡眠行動障害（RBD）と関連し、認知症とPD進行がより速いことを示す症状である事がわかりました。¹³人口群間のGBA1変異はRBDと関連づけられましたが、この特定の変異をさらに分析したところ、新しい作用機序が明らかになりました。機能不全酵素酸性に至る他の人口群のGBA1変異とは異なり、rs3115534-G変異は酵素の産生を全体的に低下させていました。¹⁴ これらの研究は、すべての人口群で研究を実施することで、疾患リスクを高めてしまう代替メカニズムや関連症状の発現など、特定のGBA1変異の全容をより明確にすることができます。この取り組みは、GBA1治療試験において、これまで見過ごされてきた特定の人口群における将来の標的治療へ新たな道を提供するものです。

グローバルな参画が発見を促進

GP2の研究結果は、PD遺伝学研究にさまざまな祖先を含めることの重要性を強調するものです。これまで遺伝子研究の対象にならなかった人口群から意図的にデータを集めることで、今回取り上げたような発見が可能になり、科学者や臨床医が使用できるより効果的な治療への新たな道筋を示しました。GP2の共同研究の取り組みは、PD研究へのグローバルな参加が、特定の症状に結び付く可能性のある新しいリスク変異を明らかにする方法を示しています。このような発見により、研究者や臨床医は、事例ごとに潜在的な疾患機序を戦略的に絞り込むことができ、より効果的な治療を可能になり、これまで未解決だったPD症例を人口群間で解決する可能性がもたらされます。GP2の研究は、グローバルな参加へのコミットメントを通じて、希少な遺伝的変異、これまで知られていなかった臨床的意義の変異、その他新たなリスク要因を特定します。GP2の枠組みは、グローバルな研究の継続的拡大と倫理的関与への道を開き、その実績から標的治療薬の開発と医療へのアクセス向上を可能にし、世界中の患者により効果的な治療を提供します。グローバルなデータ収集によって、すでに臨床的進捗のための新しい方向性を促進し、臨床上のばらつき、疾患亜種、リスク要因の新しい作用機序に関する洞察がもたらされています。GP2が遺伝的多様性と臨床的洞察の不足領域を補う取り組みを続ける中、このプログラムはパーキンソン病の複雑さを解明する鍵が単一の人口群ではなく、全世界の集合的なデータにあることを証明し始めています。

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