Génétique de la maladie de Parkinson : Cause, risque, ou protection ?

Juin 1996, Imperial Palace, Vienne – Congrès annuel mondial de la International Parkinson and Movement Disorder Society. Le professeur L. Golbe projette des photos de la belle région de Campanie, dans le sud de l’Italie, à un auditoire stupéfait, où ses collègues et lui même viennent d’identifier un large pédigrée de plusieurs membres atteints de la maladie de Parkinson, appelé la « la famille Contursi ». A l’époque, alors que la maladie de Parkinson était surtout considérée comme un exemple emblématique de maladie due au milieu, l’idée que la maladie puisse avoir des origines génétiques était tout simplement révolutionnaire. Quant à moi, pour qui c’était le tout premier congrès international, il m’est apparu clairement que c’est à la recherche des causes génétiques de la maladie de Parkinson que je souhaitais consacrer ma carrière.

L’un après l’autre, les premiers gènes ont été identifié pour les formes génétiquement héritées, avec les gènes dominants et récessifs, puis l’α-synucléine dans la famille Contursi, en 1997, et la Parkine dans les formes précoces de la maladie au Japon, un an plus tard. A suivi la découverte d’autres gènes susceptibles de provoquer la maladie de Parkinson lorsqu’ils mutent (LRRK2, VPS35, PINK1, DJ-1), ainsi que plusieurs autres gènes candidats qui attendent encore d’être confirmés.

L’un des éléments clé est l’identification des facteurs génétiques de dimension beaucoup plus petite qui augmentent le risque de développer la maladie mais, qui n’en sont pas à eux seuls la cause. Parmi eux, les rares variants pathogènes du gène GBA représente le risque connu le plus élevé. Curieusement, d’autres variants génétiques communs qui augmentent le risque de développer la maladie de Parkinson ont également été trouvés dans des gènes déjà identifiés comme étant la cause de Parkinson lorsqu’ils recèlent des mutations délétères rares, l’exemple majeur étant le gène de l’α-synucléine. Depuis, ce domaine de recherche est passé de l’évaluation de risque de variants de gène unique à la création de grilles de risque plurigénétiques, la plus récente englobant près de 2000 variants génétiques, ce qui permet par la suite de regrouper les malades de Parkinson selon des « quartiles de risque » allant de groupes à risque génétique élevé à des groupes à risque génétique bas.

Tous les gènes de la maladie de Parkinson actuellement connus ont été identifiés chez tous les peuples de la planète, bien que certains aient une incidence très variable et se manifestent sur des populations spécifiques. L’exemple le plus étonnant est la mutation G2019S du gène LRRK2 . Par ailleurs, il est possible qu’il existe des formes héréditaires de la MP sur une population spécifique, comme semble l’indiquer la dystonie-parkinsonisme liée à X, un état ne touchant que les patients ayant une lignée philippine, pour lesquels la cause génétique profonde a été identifié ainsi que l’âge de déclenchement des modificateurs génétiques.

La génétique a permis de répondre à de nombreuses questions sur la pathophysiologie de la maladie de Parkinson, et les premiers traitements génétiques ciblés sont en phase d’expérimentation clinique en ce moment même. Pour autant, il subsiste de très nombreuses questions non résolues. L’un des mystères les plus intrigants reste pour moi le phénomène de la réduction de la pénétrance. Nombreux sont les documents, en particulier sur la maladie de Parkinson héritée par gène dominants, faisant état qu’une fraction des transporteurs de mutation n’est pas touchée par la maladie ou n’en développe les premiers signes qu’à un âge très avancé. Élucider et dans la mesure du possible renforcer les facteurs (génétiques) de la protection contre la maladie endogène est une des opportunités enthousiasmantes de la recherche sur la MP pour les prochaines années et le GP2 offre un cadre de recherche idéal pour y parvenir.