パーキンソン病の遺伝学：原因、リスク、保護？

1996年6月、ウィーンの皇居、国際パーキンソン病および運動障害学会の年次世界会議が開催された。L. Golbe教授は、イタリア南部の美しいカンパニア地方の写真を聴衆に見せました。彼と彼の同僚は、「コントゥルシ家系」と呼ばれるパーキンソン病（PD）に苦しむ多くの人の血統樹を同定し、皆を驚かせました。パーキンソン病が環境によって引き起こされる病気の典型例として見られていた当時、パーキンソン病が遺伝的起源を持つという考えは非常に革命的でした。そして、私にとって出席した最初の国際会議で、将来のキャリアで解明したいのはパーキンソン病の遺伝的基盤であることが明確になりました。 

パーキンソン病の優性・劣性遺伝型について、最初の遺伝子；1997年にコントゥルシ家系のα-シヌクレイン、そしてわずか1年後日本で若年で発症するパーキンなどが次々と同定されました。更に、変異したときにPDを引き起こす可能性のある遺伝子 (LRRK2、VPS35、PINK1、DJ-1)、そして現在確認中の追加の候補遺伝子もあります。  

重要な進展は、パーキンソン病を発症するリスクを高めるが、それ自体は原因ではない、はるかに影響の小さな遺伝的要因の特定です。これらのうち、GBA 遺伝子の希少な病原性多様体は最も大きな既知のリスクをもたらします。興味深いことに、PDリスクを高める一般的な遺伝的変異種は、まれな有害突然変異を持つ場合パーキンソン病の原因となることがわかりました。最も顕著な例はα-シヌクレイン遺伝子です。その後、この分野は単一遺伝子のリスク変異の評価からポリジーンリスクスコアの確立に移行し、最新のものは2,000近くの個々の遺伝子変異を含み、パーキンソン患者を高低「リスク四分位」に分類するために使われます。

現在知られているすべてのPD遺伝子は、各国の研究組織が発見していますが、一部は非常に多様で集団固有の頻度で発生します。最も印象的な例は、LRRK2 遺伝子のp.G2019S突然変異です。さらに、根本的な遺伝的原因と遺伝的発症年齢修飾因子の両方が特定されるフィリピン系患者のみに存在するXリンク・ジストニア・パーキンソニズムによって示されるように、集団特異的な遺伝性PDが存在する可能性があると考えられます。

遺伝学はPDの病態生理学に関して多くを解明しており、最初の遺伝子標的治療は、今まさに臨床試験でテストされています。しかし、未解決の課題も山積しています。私にとって、最も興味深い難題の1つは浸透度の低下という現象です。特に優性遺伝性PDにおいて、突然変異キャリアの一部が疾患を持たないまま、または非常に高齢になってから最初の兆候を発症することが分かっています。内因性疾患保護のそのような（遺伝的）要因を解明し、可能な場合拡張することは、今後数年間のPD分野で挑戦すべき機会であり、GP2は理想的な研究環境を提供します。