Genética de la enfermedad de Parkinson para no genetistas

En las últimas dos décadas, hemos sido testigos de una revolución en el campo de la genética de la enfermedad de Parkinson (EP). Se han logrado grandes avances que posteriormente han conducido a una mejor comprensión de las vías moleculares implicadas en la patogénesis de las enfermedades.

En este módulo aprenderás:

• Conozca la historia de la genética de la enfermedad de Parkinson desde sus orígenes.
• Conozca los principales descubrimientos genéticos asociados con la EP mediante herencia mendeliana.
• Conozca las vías moleculares involucradas en la etiología de la EP que son descubiertas por la genética y las diferencias en la neuropatología de los portadores de mutaciones genéticas.
• Obtenga información sobre el futuro de la genética de la EP.

Este módulo cubre conceptos básicos de genética humana, que le proporcionarán la formación necesaria para los próximos módulos de este curso.

En este módulo aprenderás:

• Recuerde la estructura y función del ADN.
• Aprenda sobre las diferentes variaciones genéticas y formas de herencia genética.
• Conozca los diferentes tipos de estudios genéticos.
• Obtenga una comprensión de las diferentes propiedades y aplicaciones de los análisis de variantes genéticas.

Este módulo le enseñará diferentes enfoques que pueden seguirse para identificar causas monogénicas de la enfermedad de Parkinson (EP). En este módulo aprenderás:

• Conozca el papel de los estudios familiares en diferentes escenarios, a partir de los estudios de mapeo tradicionales, que incluyen el análisis de ligamiento y el mapeo de homocigosidad.
• Obtenga una comprensión del uso de estudios de trío que se utilizan para identificar variantes de novo y recesivas.
• Comprender el papel de los conjuntos de datos disponibles públicamente y las herramientas de predicción al filtrar variantes potencialmente patógenas.

La genética de la enfermedad de Parkinson (EP) ha logrado avances impresionantes en las últimas dos décadas. Es importante comprender cómo este progreso ha mejorado el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de la EP en un entorno clínico.

En este módulo aprenderás:

• Aprenda sobre las diferentes categorías de pruebas genéticas.
• Aprenda a elegir el tipo adecuado de prueba genética.
• Aprenda a interpretar correctamente el resultado de una prueba genética.
• Comprenda la importancia del asesoramiento genético antes y después de la prueba.

Desde el descubrimiento de la estructura del ADN en la década de 1950, los genetistas han realizado nuevos descubrimientos a un ritmo vertiginoso. La publicación de la secuencia del genoma humano completo en 2001 por el Proyecto Genoma Humano marcó un punto de partida apasionante para el estudio de la genómica de enfermedades complejas.

En este módulo aprenderás:

• Descubra cómo los avances tecnológicos han mejorado el costo y la escala de la caracterización del genoma a través de la secuenciación y la genotipificación.
• Descubra cómo estas tecnologías potencian el diagnóstico clínico y otros aspectos de la atención médica.
• Obtenga una comprensión de las tecnologías actuales utilizadas para encontrar alelos de riesgo y causales en la genética de la enfermedad de Parkinson, específicamente las matrices de genotipificación y los métodos de secuenciación de próxima generación.

GWAS significa estudios de asociación de todo el genoma. Se utiliza para probar variantes genéticas comunes y buscar correlaciones genotipo/fenotipo e identificar variantes genéticas asociadas con una enfermedad.

En este módulo aprenderás:

• Obtenga información sobre las métricas estándar de oro, junto con los desafíos técnicos y las limitaciones de GWAS.
• Obtenga información sobre los diferentes tipos de GWAS para resultados binarios y continuos, cómo tener en cuenta el parentesco y las diferentes ascendencias de la población.
• Conozca el concepto de loci de riesgo pleomórfico.
• Aprenda a comprender las diferencias entre efectos fijos y aleatorios.
• Aprenda sobre las predicciones de riesgos.
• Vea ejemplos de direcciones futuras en el campo de investigación de la genética de la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad progresiva, por lo que los síntomas empeorarán con el tiempo. Existe una variabilidad significativa entre individuos en cuanto a la tasa de progresión, así como en la edad de aparición de la EP.

En este módulo aprenderás:

• Conozca la progresión de la EP a través de ejemplos de estudios de cohorte longitudinales clave.
• Obtenga una comprensión de la biología de la progresión y la edad de inicio de la EP.
• Conozca las mediciones y métodos para capturar la progresión de la EP.
• Conozca los métodos analíticos para determinar la contribución de los factores genéticos modificadores de la enfermedad.
• Obtenga más información sobre los factores genéticos que se asocian con la progresión de la EP (asociación genotipo-fenotipo).

La investigación sobre los síndromes de parkinsonismo atípico es un campo relativamente poco estudiado. Cada vez se reconocen más superposiciones y similitudes clínicas y moleculares entre diversos síndromes de parkinsonismo, y el examen de estas afecciones proporciona una oportunidad de comprender un espectro más amplio de enfermedades neurodegenerativas.

En este módulo aprenderás:

• Aprenda las definiciones básicas de la terminología utilizada por los médicos.
• Conozca los síndromes de parkinsonismo atípico más comunes.
• Aprenda cómo se aplica el modelo de enfermedad compleja a estos síndromes.
• Obtenga más información sobre la arquitectura genética de estas afecciones.

La falta de diversidad étnica es un problema sistémico en los estudios genéticos. Pero la diversidad genética se puede utilizar para comprender mejor la genética de una enfermedad, y esfuerzos como GP2 apuntan a proporcionar conocimientos aplicables al panorama de la enfermedad de Parkinson.

En este módulo aprenderás:

• Sepa que hasta ahora la investigación se ha centrado en individuos de ascendencia europea.
• Aprenda sobre el concepto de mezcla genética.
• Aprenda a comprender la diferencia entre ascendencia global y local, y cómo esto afecta la forma en que debemos considerar el riesgo de enfermedades.
• Conozca métodos que incluyen metaanálisis transétnico, mapeo fino y mapeo de mezclas.

La aleatorización mendeliana (MR) es un método en epidemiología genética que nos ayuda a inferir causalidad a partir de asociaciones observacionales. Puede ayudar a mitigar el riesgo de confusión y causalidad inversa.

En este módulo aprenderás:

• Aprenda sobre la RM, incluidos sus orígenes, ventajas y limitaciones.
• Conozca los supuestos de las variables instrumentales subyacentes que se aplican a la RM.
• Aprenda sobre el uso de múltiples variantes genéticas como indicadores de una exposición de interés, incluido el manejo de la pleiotropía y la ejecución de análisis de sensibilidad.
• Conozca las extensiones del concepto MR, incluido el cis-MR y la incorporación de datos de locus de rasgos cuantitativos (QTL) para observar las consecuencias funcionales.

Durante los últimos 15 años, los GWAS nos han permitido asociar loci genéticos a diversas enfermedades y otros fenotipos en el campo de la genética de la enfermedad de Parkinson. Las señales GWAS identificadas actualmente explican aproximadamente ⅓ de la heredabilidad total de la enfermedad. Pero hay una serie de cosas que los GWAS no nos permiten explorar, incluida la traducción de los loci de los GWAS a una comprensión funcional de la enfermedad. Aquí es donde entran en juego el mapeo fino, la colocalización y la integración de datos.

En este módulo aprenderás:

• Conozca los conceptos de mapeo fino y colocalización.
• Vea ejemplos útiles de mapeo fino y colocalización.
• Conozca las desventajas y los desafíos de estos dos enfoques.
• Conozca el futuro de la integración de datos con un enfoque principal en el enfoque multiómico.

El desarrollo de terapias seguras y eficaces es un desafío clave, especialmente para medicamentos dirigidos a indicaciones del sistema nervioso central. Sin embargo, la genética puede ayudar a predecir el éxito en la clínica: es más probable que se aprueben medicamentos dirigidos a proteínas con una conexión genética con la enfermedad.

En este módulo aprenderás:

• Descubra cómo la genética humana influye en el proceso de descubrimiento de fármacos.
• Obtenga información sobre la identificación de objetivos, la estrategia terapéutica, el desarrollo de biomarcadores y la evaluación de la seguridad.
• Vea ejemplos prácticos de estas etapas del descubrimiento de fármacos, con LRRK2 como gen de ejemplo en el campo de la genética de la enfermedad de Parkinson.

A lo largo de este curso, te encontrarás con variantes de un solo nucleótido (SNV), también conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Sin embargo, otra forma de variación genética, las variantes estructurales (VE), aún no se han catalogado sistemáticamente en el genoma humano.

En este módulo aprenderás:

• Conozca las variantes estructurales (SV) con más detalle.
• Conozca las diferentes clases de SV en el genoma humano.
• Obtenga información sobre las variantes que se consideran causantes de diferentes formas de enfermedad de Parkinson monogénica y parkinsonismo.
• Descubra por qué es importante identificar la contribución de las SV a la enfermedad de Parkinson genéticamente compleja.
• Obtenga información sobre los desafíos en la detección y llamada de SV en los conjuntos de datos de secuenciación de lectura corta actuales.
• Conozca las herramientas actuales que identifican con precisión estas variantes en todo el genoma.