Genetik der Parkinson-Krankheit für Nicht-Genetiker

In den letzten zwei Jahrzehnten haben wir eine Revolution auf dem Gebiet der Genetik der Parkinson-Krankheit (PD) erlebt. Es wurden große Fortschritte erzielt, die in der Folge zu einem besseren Verständnis der molekularen Wege geführt haben, die an der Krankheitsentstehung beteiligt sind.

In diesem Modul werden Sie:

• Lernen Sie die Geschichte der Genetik der Parkinson-Krankheit von ihren Anfängen an kennen.
• Informieren Sie sich über die wichtigsten genetischen Entdeckungen im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit aufgrund der Mendelschen Vererbung.
• Informieren Sie sich über die genetisch aufgedeckten molekularen Prozesse, die an der Ätiologie der Parkinson-Krankheit beteiligt sind, und über die Unterschiede in der Neuropathologie von Trägern genetischer Mutationen.
• Gewinnen Sie Einblicke in die Zukunft der PD-Genetik.

Dieses Modul behandelt grundlegende Konzepte der Humangenetik, die Ihnen den notwendigen Hintergrund für die nächsten Module dieses Kurses vermitteln.

In diesem Modul werden Sie:

• Erinnern Sie sich an die Struktur und Funktion der DNA.
• Erfahren Sie mehr über verschiedene genetische Variationen und Formen der genetischen Vererbung.
• Erfahren Sie mehr über verschiedene Arten genetischer Studien.
• Erlangen Sie ein Verständnis für die unterschiedlichen Eigenschaften und Anwendungen der genetischen Variantenanalyse.

In diesem Modul lernen Sie unterschiedliche Ansätze zur Identifizierung monogener Ursachen der Parkinson-Krankheit (PD) kennen. In diesem Modul werden Sie:

• Lernen Sie die Rolle von Familienstudien in verschiedenen Szenarien kennen, angefangen bei traditionellen Mappingstudien, die Kopplungsanalysen und Homozygotie-Mapping umfassen.
• Erlangen Sie ein Verständnis für den Nutzen von Triostudien, die zur Identifizierung sowohl de novo als auch rezessiver Varianten dienen.
• Verstehen Sie die Rolle öffentlich verfügbarer Datensätze und Vorhersagetools beim Filtern potenziell pathogener Varianten.

Die Genetik der Parkinson-Krankheit (PD) hat in den letzten zwei Jahrzehnten beeindruckende Fortschritte gemacht. Es ist wichtig zu verstehen, wie dieser Fortschritt die Diagnose, Prognose und Behandlung der Parkinson-Krankheit im klinischen Umfeld verbessert hat.

In diesem Modul werden Sie:

• Informieren Sie sich über die verschiedenen Kategorien genetischer Tests.
• Erfahren Sie, wie Sie die richtige Art von Gentest auswählen.
• Erfahren Sie, wie Sie das Ergebnis eines Gentests richtig interpretieren.
• Lernen Sie die Bedeutung der genetischen Beratung vor und nach dem Test kennen.

Seit der Entdeckung der Struktur der DNA in den 1950er Jahren haben Genetiker in atemberaubender Geschwindigkeit neue Entdeckungen gemacht. Die Veröffentlichung der Sequenz des gesamten menschlichen Genoms im Jahr 2001 durch das Humangenomprojekt stellte einen spannenden Ausgangspunkt für die Erforschung der Genomik komplexer Erkrankungen dar.

In diesem Modul werden Sie:

• Erfahren Sie, wie der technologische Fortschritt die Kosten und den Umfang der Genomcharakterisierung durch Sequenzierung und Genotypisierung verbessert hat.
• Erfahren Sie, wie diese Technologien die klinische Diagnostik und andere Aspekte der medizinischen Versorgung verbessern.
• Erlangen Sie ein Verständnis für die aktuellen Technologien, die zum Auffinden von Risiko- und ursächlichen Allelen in der Genetik der Parkinson-Krankheit verwendet werden, insbesondere Genotypisierungs-Arrays und Sequenzierungsmethoden der nächsten Generation.

GWAS steht für genomweite Assoziationsstudien. Damit werden häufige genetische Varianten getestet, es werden Genotyp-/Phänotyp-Korrelationen gesucht und genetische Varianten identifiziert, die mit einer Krankheit in Zusammenhang stehen.

In diesem Modul werden Sie:

• Informieren Sie sich über die Goldstandardmetriken sowie die technischen Herausforderungen und Einschränkungen von GWAS.
• Informieren Sie sich über die unterschiedlichen GWAS-Typen für binäre und kontinuierliche Ergebnisse und erfahren Sie, wie Sie Verwandtschaftsverhältnisse und unterschiedliche Populationsherkünfte berücksichtigen.
• Erfahren Sie mehr über das Konzept pleomorpher Risikoloci.
• Lernen Sie die Unterschiede zwischen festen und zufälligen Effekten kennen.
• Erfahren Sie mehr über Risikovorhersagen.
• Sehen Sie sich Beispiele für zukünftige Richtungen im Forschungsfeld der Genetik der Parkinson-Krankheit an.

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine fortschreitende Erkrankung; die Symptome verschlimmern sich daher mit der Zeit. Sowohl die Geschwindigkeit des Fortschreitens als auch das Erkrankungsalter der Parkinson-Krankheit schwanken von Person zu Person erheblich.

In diesem Modul werden Sie:

• Lernen Sie den Krankheitsverlauf bei Parkinson anhand von Beispielen wichtiger Längsschnitt-Kohortenstudien kennen.
• Erlangen Sie ein Verständnis für die Biologie des Krankheitsverlaufs und des Erkrankungsalters bei Parkinson.
• Lernen Sie Messungen und Methoden zur Erfassung des Fortschreitens der Parkinson-Krankheit kennen.
• Erfahren Sie mehr über analytische Methoden zur Bestimmung des Beitrags krankheitsmodifizierender genetischer Faktoren
• Informieren Sie sich über genetische Faktoren, die nachweislich mit dem Fortschreiten der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen (Genotyp-Phänotyp-Assoziation).

Die Forschung zu atypischen Parkinson-Syndromen ist ein relativ wenig erforschtes Gebiet. Zwischen verschiedenen Parkinson-Syndromen werden zunehmend klinische und molekulare Überschneidungen und Ähnlichkeiten erkannt, und die Untersuchung dieser Zustände bietet die Möglichkeit, ein breiteres Spektrum neurodegenerativer Erkrankungen zu verstehen.

In diesem Modul werden Sie:

• Lernen Sie die grundlegenden Definitionen der von Klinikern verwendeten Terminologie.
• Lernen Sie die häufigsten atypischen Parkinson-Syndrome kennen.
• Erfahren Sie, wie das komplexe Krankheitsmodell auf diese Syndrome angewendet wird.
• Gewinnen Sie Einblick in die genetische Architektur dieser Erkrankungen.

Der Mangel an ethnischer Vielfalt ist in genetischen Studien ein systemisches Problem. Doch genetische Vielfalt kann genutzt werden, um die Genetik einer Krankheit besser zu verstehen, und Projekte wie GP2 zielen darauf ab, Erkenntnisse zu liefern, die im Bereich der Parkinson-Krankheit anwendbar sind.

In diesem Modul werden Sie:

• Erfahren Sie, dass sich die Forschung bisher auf Personen europäischer Abstammung konzentrierte.
• Erfahren Sie mehr über das Konzept der genetischen Mischung.
• Lernen Sie den Unterschied zwischen globaler und lokaler Abstammung kennen und erfahren Sie, wie dieser unsere Sichtweise auf Krankheitsrisiken beeinflusst.
• Lernen Sie Methoden wie transethnische Metaanalyse, Feinkartierung und Admixture-Mapping kennen.

Die Mendelsche Randomisierung (MR) ist eine Methode in der genetischen Epidemiologie, die uns hilft, aus Beobachtungsassoziationen auf Kausalität zu schließen. Dadurch kann das Risiko einer Störgröße und einer umgekehrten Kausalität verringert werden.

In diesem Modul werden Sie:

• Erfahren Sie mehr über MR, einschließlich seiner Ursprünge, Vorteile und Grenzen.
• Lernen Sie die zugrunde liegenden Annahmen zu Instrumentvariablen kennen, die für MR gelten.
• Erfahren Sie mehr über die Verwendung mehrerer genetischer Varianten als Stellvertreter für eine Exposition von Interesse, einschließlich der Handhabung von Pleiotropie und der Durchführung von Sensitivitätsanalysen.
• Lernen Sie Erweiterungen des MR-Konzepts kennen, darunter cis-MR und die Einbeziehung quantitativer Trait-Locus-Daten (QTL), um die funktionalen Konsequenzen zu untersuchen.

In den letzten 15 Jahren konnten wir mithilfe von GWAS genetische Loci mit verschiedenen Krankheiten und anderen Phänotypen im Bereich der Genetik der Parkinson-Krankheit in Verbindung bringen. Die derzeit identifizierten GWAS-Signale erklären etwa ⅓ der gesamten Erblichkeit der Krankheit. Es gibt jedoch eine Reihe von Dingen, die wir mithilfe von GWAS nicht erforschen können, darunter die Übertragung von GWAS-Loci in ein funktionelles Verständnis von Krankheiten. Hier kommen Feinkartierung, Kolokalisierung und Datenintegration ins Spiel.

In diesem Modul werden Sie:

• Lernen Sie die Konzepte der Feinkartierung und Kolokalisierung kennen.
• Sehen Sie sich nützliche Beispiele für Feinkartierung und Kolokalisierung an.
• Erfahren Sie mehr über die Nachteile und Herausforderungen dieser beiden Ansätze.
• Erfahren Sie mehr über die Zukunft der Datenintegration mit einem Schwerpunkt auf dem Multi-Omics-Ansatz.

Die Entwicklung sicherer und wirksamer Therapeutika stellt eine zentrale Herausforderung dar, insbesondere bei Arzneimitteln, die auf Indikationen des zentralen Nervensystems abzielen. Genetische Erkenntnisse können jedoch dabei helfen, den Erfolg in der Klinik vorherzusagen, und Arzneimittel, die auf Proteine abzielen, bei denen ein genetischer Zusammenhang mit Krankheiten besteht, haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, zugelassen zu werden.

In diesem Modul werden Sie:

• Erfahren Sie, welchen Einfluss die Humangenetik auf den Prozess der Arzneimittelentdeckung hat.
• Erhalten Sie Einblicke in die Zielidentifizierung, die therapeutische Strategie, die Biomarkerentwicklung und die Sicherheitsbewertung.
• Sehen Sie sich praktische Beispiele für diese Phasen der Arzneimittelentdeckung an, mit LRRK2 als Beispielgen aus dem Bereich der Genetik der Parkinson-Krankheit.

Im Verlauf dieses Kurses sind Sie auf Einzelnukleotidvarianten (SNVs) gestoßen, die auch als Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) bezeichnet werden. Eine andere Form der genetischen Variation, die strukturellen Varianten (SVs), müssen im menschlichen Genom jedoch noch systematisch katalogisiert werden.

In diesem Modul werden Sie:

• Lernen Sie Strukturvarianten (SVs) genauer kennen.
• Erfahren Sie mehr über die verschiedenen SV-Klassen im menschlichen Genom.
• Informieren Sie sich über Varianten, die als Ursache für verschiedene Formen der monogenen Parkinson-Krankheit und des Parkinsonismus gelten.
• Erfahren Sie, warum es wichtig ist, den Beitrag von SVs zur genetisch komplexen Parkinson-Krankheit zu ermitteln.
• Erfahren Sie mehr über die Herausforderungen beim Erkennen und Aufrufen von SVs in aktuellen Kurzlese-Sequenzierungsdatensätzen.
• Lernen Sie die aktuellen Tools kennen, mit denen Sie diese Varianten im gesamten Genom genau identifizieren können.