Génétique de la maladie de Parkinson pour les non-généticiens

Au cours des deux dernières décennies, nous avons assisté à une révolution dans le domaine de la génétique de la maladie de Parkinson (MP). De grandes avancées ont été réalisées qui ont ensuite conduit à une meilleure compréhension des voies moléculaires impliquées dans la pathogenèse des maladies.

Dans ce module, vous :

• Découvrez l’histoire de la génétique de la maladie de Parkinson depuis ses origines.
• Découvrez les principales découvertes génétiques associées à la MP par hérédité mendélienne.
• Apprenez-en davantage sur les voies moléculaires impliquées dans l’étiologie de la MP qui sont découvertes par la génétique, ainsi que sur les différences dans la neuropathologie des porteurs de mutations génétiques.
• Obtenez un aperçu de l’avenir de la génétique de la MP.

Ce module couvre les concepts de base de la génétique humaine, qui vous fourniront les connaissances nécessaires pour les prochains modules de ce cours.

Dans ce module, vous :

• Rappel de la structure et de la fonction de l’ADN.
• Apprenez-en davantage sur les différentes variations génétiques et les formes d’hérédité génétique.
• Apprenez-en davantage sur les différents types d’études génétiques.
• Acquérir une compréhension des différentes propriétés et applications des analyses de variantes génétiques.

Ce module vous enseignera différentes approches qui peuvent être suivies pour identifier les causes monogéniques de la maladie de Parkinson (MP). Dans ce module, vous :

• Apprenez le rôle des études familiales dans différents scénarios, en commençant par les études de cartographie traditionnelles, qui incluent l’analyse de liaison et la cartographie d’homozygotie.
• Acquérir une compréhension de l’utilisation des études trio qui sont utilisées pour identifier les variantes de novo et récessives.
• Comprendre le rôle des ensembles de données accessibles au public et des outils de prédiction lors du filtrage des variantes potentiellement pathogènes.

La génétique de la maladie de Parkinson (MP) a fait des progrès impressionnants au cours des deux dernières décennies. Il est important de comprendre comment ces progrès ont amélioré le diagnostic, le pronostic et la prise en charge de la MP en milieu clinique.

Dans ce module, vous :

• Renseignez-vous sur les différentes catégories de tests génétiques.
• Apprenez à choisir le bon type de test génétique.
• Apprenez à interpréter correctement le résultat d’un test génétique.
• Venez comprendre l’importance du conseil génétique pré et post-test.

Depuis la découverte de la structure de l’ADN dans les années 1950, les généticiens ont fait de nouvelles découvertes à un rythme effréné. La publication de la séquence de l’ensemble du génome humain en 2001 par le Projet Génome Humain a marqué un point de départ passionnant pour l’étude de la génomique des maladies complexes.

Dans ce module, vous :

• Découvrez comment les progrès technologiques ont amélioré le coût et l’échelle de la caractérisation du génome grâce au séquençage et au génotypage.
• Découvrez comment ces technologies améliorent les diagnostics cliniques et d’autres aspects des soins médicaux.
• Acquérir une compréhension des technologies actuelles utilisées pour trouver les allèles à risque et causaux dans la génétique de la maladie de Parkinson, en particulier les puces de génotypage et les méthodes de séquençage de nouvelle génération.

GWAS signifie études d’association pangénomique. Il est utilisé pour tester une variante génétique courante et rechercher des corrélations génotype/phénotype, et identifier les variantes génétiques associées à une maladie.

Dans ce module, vous :

• Découvrez les mesures de référence, ainsi que les défis techniques et les limites du GWAS.
• Découvrez les différents types de GWAS pour les résultats binaires et continus, comment tenir compte de la parenté et des différentes ascendances de population.
• Apprenez-en plus sur le concept de loci à risque pléomorphes.
• Apprenez à comprendre les différences entre les effets fixes et les effets aléatoires.
• Apprenez-en plus sur les prévisions de risques.
• Découvrez des exemples d’orientations futures dans le domaine de la recherche sur la génétique de la maladie de Parkinson.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie progressive, de sorte que les symptômes s’aggravent avec le temps. Il existe une variabilité significative entre les individus en ce qui concerne le taux de progression, ainsi que l’âge d’apparition de la MP.

Dans ce module, vous :

• Soyez initié à la progression de la maladie de Parkinson à travers des exemples d’études de cohorte longitudinales clés.
• Acquérir une compréhension de la biologie de la progression et de l’âge d’apparition de la MP.
• Soyez initié aux mesures et aux méthodes permettant de suivre la progression de la MP.
• Découvrez les méthodes d’analyse permettant de déterminer la contribution des facteurs génétiques modificateurs de la maladie
• Renseignez-vous sur les facteurs génétiques qui seraient associés à la progression de la MP (association génotype-phénotype).

La recherche sur les syndromes parkinsoniens atypiques est un domaine relativement peu étudié. Il existe de plus en plus de chevauchements et de similitudes cliniques et moléculaires reconnus entre les différents syndromes parkinsoniens, et l’examen de ces conditions offre l’occasion de comprendre un spectre plus large de maladies neurodégénératives.

Dans ce module, vous :

• Apprenez les définitions de base de la terminologie utilisée par les cliniciens.
• Découvrez les syndromes parkinsoniens atypiques les plus courants.
• Découvrez comment le modèle de maladie complexe est appliqué à ces syndromes.
• Apprenez-en plus sur l’architecture génétique de ces maladies.

Le manque de diversité ethnique est un problème systémique dans les études génétiques. Mais la diversité génétique peut être utilisée pour mieux comprendre la génétique d’une maladie, et des efforts tels que GP2 visent à fournir des informations applicables au paysage de la maladie de Parkinson.

Dans ce module, vous :

• Sachez que les recherches jusqu’à présent se sont concentrées sur les individus d’origine européenne.
• Apprenez-en davantage sur le concept de mélange génétique.
• Apprenez à comprendre la différence entre l’ascendance mondiale et locale et comment cela affecte la façon dont nous devrions considérer le risque de maladie.
• Soyez initié aux méthodes telles que la méta-analyse transethnique, la cartographie fine et la cartographie des mélanges.

La randomisation mendélienne (RM) est une méthode d’épidémiologie génétique qui nous aide à déduire la causalité à partir d’associations observationnelles. Cela peut aider à atténuer les risques de confusion et à inverser la causalité.

Dans ce module, vous :

• Apprenez-en plus sur la RM, y compris ses origines, ses avantages et ses limites.
• Découvrez les hypothèses sous-jacentes des variables instrumentales qui s’appliquent à MR.
• Découvrez comment utiliser plusieurs variantes génétiques comme mandataires pour une exposition d’intérêt, y compris la gestion de la pléiotropie et l’exécution d’analyses de sensibilité.
• Soyez initié aux extensions du concept MR, y compris le cis-MR et l’incorporation de données de locus de traits quantitatifs (QTL) pour examiner les conséquences fonctionnelles.

Au cours des 15 dernières années, GWAS nous a permis d’associer des loci génétiques à diverses maladies et à d’autres phénotypes dans le domaine de la génétique de la maladie de Parkinson. Les signaux GWAS actuellement identifiés expliquent environ ⅓ de l’héritabilité totale de la maladie. Mais il y a un certain nombre de choses que la GWAS ne nous permet pas d’explorer, notamment la traduction des loci GWAS vers une compréhension fonctionnelle de la maladie. C’est là qu’interviennent la cartographie fine, la colocalisation et l’intégration des données.

Dans ce module, vous :

• Soyez initié aux concepts de cartographie fine et de colocalisation.
• Découvrez des exemples utiles de cartographie fine et de colocalisation.
• Découvrez les inconvénients et les défis de ces deux approches.
• Découvrez l’avenir de l’intégration des données en mettant l’accent sur l’approche multi-omique.

Développer des thérapies sûres et efficaces constitue un défi majeur, en particulier pour les médicaments ciblant les indications du système nerveux central. Cependant, la génétique peut aider à prédire le succès en clinique, les médicaments ciblant les protéines ayant un lien génétique avec la maladie étant plus susceptibles d’être approuvés.

Dans ce module, vous :

• Découvrez comment la génétique humaine influence le processus de découverte de médicaments.
• Obtenez un aperçu de l’identification des cibles, de la stratégie thérapeutique, du développement de biomarqueurs et de l’évaluation de la sécurité.
• Découvrez des exemples pratiques de ces étapes de découverte de médicaments, avec LRRK2 comme exemple de gène dans le domaine de la génétique de la maladie de Parkinson.

Tout au long de ce cours, vous aurez rencontré des variantes d’un seul nucléotide (SNV), également appelées polymorphismes d’un seul nucléotide (SNP). Cependant, une autre forme de variation génétique, les variantes structurelles (VS), n’a pas encore été systématiquement cataloguée dans le génome humain.

Dans ce module, vous :

• Découvrez plus en détail les variantes structurelles (VS).
• Découvrez les différentes classes de SV dans le génome humain.
• Renseignez-vous sur les variantes qui se révèlent être à l’origine de différentes formes de la maladie de Parkinson monogénique et du parkinsonisme.
• Venez comprendre pourquoi il est important d’identifier la contribution des SV à la maladie de Parkinson génétiquement complexe.
• Découvrez les défis liés à la détection et à l’appel des SV dans les ensembles de données de séquençage à lecture courte actuels.
• Découvrez les outils actuels qui permettent d’identifier avec précision ces variantes à l’échelle du génome.