El pasado 14 de septiembre, la Breakthrough Prize Foundation anunció que Andrew Singleton, Thomas Gasser y Ellen Sidransky serían los tres galardonados con el Premio Breakthrough 2024 de Ciencias de la Vida. Conocidos como los «Oscar de la ciencia», los Premios Breakthrough «rinden homenaje a las mentes más brillantes del mundo por sus impactantes descubrimientos científicos».
¿Pueden hablarnos de su recorrido? ¿Cómo llegaron a la investigación genética del Parkinson/ADRD/demencia?
Andy: Nací y me crié en una pequeña isla llamada Guernsey. Tras un año trabajando como contador sin éxito, decidí estudiar Fisiología Aplicada en Sunderland University. En aquel entonces tuve la oportunidad de trabajar en un laboratorio durante un año, principalmente estudiando la genética de la demencia. Regresé a ese laboratorio para completar un doctorado, de nuevo sobre genética del Alzheimer y la demencia de cuerpos de Lewy. Luego me trasladé a EE. UU., donde trabajé para John Hardy en Mayo Clinic, en investigación de la enfermedad de Parkinson.
Tom: Cuando estudiaba Medicina, enseguida tuve claro que quería dedicarme a la investigación. Primero pasé algún tiempo estudiando Farmacología e investigando fármacos contra el cáncer, pero a lo largo de mi formación clínica me interesé más por la Neurología y la Neurociencia. Fue entonces cuando, por casualidad, encontré mi primer puesto como residente de Neurología en Múnich, en el grupo de Wolfgang Oertel, que se enfocaba en la enfermedad de Parkinson.
Ellen: Me inicié en la investigación a una edad temprana, ya que mi padre era patólogo académico. En la universidad, dudé entre estudiar un doctorado o Medicina, pero en mis rotaciones en la facultad, me enamoré de la parte clínica de la medicina. Elegí pediatría, pero siempre encontraba tiempo para meterme en proyectos de investigación. Al final vine a los NIH para capacitarme en Genética Médica. Empecé a trabajar en el laboratorio de Edward Ginns, que acababa de clonar el gen de la glucocerebrosidasa. Primero estudié diversos pacientes con enfermedad de Gaucher, con el objetivo de identificar las causas moleculares de la heterogeneidad clínica asociada. Entre los pacientes que evalué había uno con enfermedad de Gaucher y parkinsonismo. Ese caso abrió un nuevo campo para mí, y el resto es historia. Como pediatra, nunca soñé que mi carrera se centraría en la enfermedad de Parkinson.
¿Cuál es el mayor cambio que han observado en nuestra comprensión/conceptualización del Parkinson a lo largo de sus trayectorias profesionales? ¿Cómo ha cambiado con el tiempo su forma de entender o pensar sobre esta enfermedad?
Andy: Creo que hay muchos retos. En especial, me interesa comprender el fundamento de la variación que observamos en la enfermedad de Parkinson: ¿por qué los pacientes evolucionan de forma tan diferente?
Tom: Cuando empecé, todo giraba en torno a la deficiencia de dopamina y a cómo remplazar este neurotransmisor. Hoy en día, sabemos que la deficiencia de dopamina se encuentra en la base de muchos procesos patológicos distintos, y estamos mucho más interesados en ellos porque nos abrirán el camino hacia los verdaderos tratamientos causales.
Ellen: Ahora se sabe mucho más sobre la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson, pero aún queda mucho camino por recorrer. Estoy encantada de que nuestros descubrimientos genéticos hayan dirigido el foco de atención hacia el papel del lisosoma y hayan introducido nuevas dianas terapéuticas que vale la pena explorar. Desde mi enfoque centrado en la enfermedad de Gaucher, me interesa investigar por qué solo una gran minoría de pacientes con enfermedad de Gaucher o portadores de la mutación GBA1 presentan enfermedad de Parkinson. Deben existir otros factores importantes que confieren un riesgo o una protección adicionales.
Han ganado el Premio Breakthrough por el descubrimiento de genes clave relacionados con la enfermedad de Parkinson. ¿Qué significa este premio para cada uno de ustedes personalmente? ¿Qué sintieron cuando se enteraron de que habían ganado el premio?
Andy: Durante mucho tiempo no podía ni creerlo… desde luego, ¡me sentí muy, muy feliz! Creo que, al igual que mis colegas, no me gusta mucho ser el centro de atención, y a veces me resulta un poco abrumador serlo… ¡pero supongo que es un buen problema!
Tom: Como Andy, ¡me sentí muy feliz! También estoy muy consciente de que, a lo largo de los años, muchos investigadores se han dedicado a la genética de la enfermedad de Parkinson y han hecho un trabajo maravilloso. Siento que el premio es un reconocimiento para todo el campo.
Ellen: Me quedé estupefacta al enterarme de que me habían seleccionado para el premio. Como alguien que se ha pasado toda su carrera trabajando en una enfermedad poco frecuente, un premio así me parecía inconcebible. Además, en mis inicios me costó mucho publicar el principio de la historia de la glucocerebrosidasa. Me complace que este reconocimiento apoye el valor del estudio de las enfermedades poco frecuentes. Los pacientes con enfermedades poco frecuentes necesitan nuestro apoyo. Los trastornos nos enseñan mucho sobre biología básica y, como en este caso, pueden aportar conocimientos singulares sobre enfermedades más comunes.
¿Qué pueden explicarnos sobre el gen o genes clave y las variantes genéticas relacionadas con cuyo descubrimiento ganaron el Premio Breakthrough? ¿Cuál es su dato curioso favorito sobre estos genes y variantes, o qué desearían que supiera más gente al respecto?
Andy: Esencialmente, este es un reconocimiento por el descubrimiento de las mutaciones LRRK2 como causa de la enfermedad de Parkinson, y por el trabajo de seguimiento que muestra que la mutación p.G2019S es extraordinariamente común. Mi dato favorito es que la «transcripción» que esencialmente estábamos secuenciando se llamaba «DKFZp434H2111» (un nombre muy fácil de recordar…)
Tom: Cuando identificamos las mutaciones en varias familias, buscamos la expresión del gen en el cerebro, y nos dimos cuenta de que la expresión en la substantia nigra era demasiado baja. Teníamos muchas dudas de que se tratara realmente del gen correcto, hasta que finalmente nos enteramos de que Andy y su equipo habían identificado el mismo gen.
Ellen: Llevo centrándome en mi gen, el GBA1, más de tres décadas. Tiene una copia muy análoga llamada seudogén ubicada muy cerca. Esta secuencia adicional complica el análisis genómico en esta región del cromosoma 1, y, muchas veces, los investigadores han confundido variantes en las dos secuencias.
¿Hay algún recuerdo especialmente vívido que les llame la atención relacionado con su trabajo sobre los genes clave que les valieron el Premio Breakthrough 2024 de Ciencias de la Vida? ¿Pueden destacar algún momento clave?
Andy: Recuerdo muchos momentos, incluida la llamada telefónica en la que Nick Wood, Jordi Pérez Tur, José Félix Martí Massó y yo decidimos unir fuerzas para identificar la mutación. La emoción de trabajar con dos increíbles estudiantes de posgrado, Coro Paisán Ruiz y Shushant Jain, y de que compartieran resultados de secuenciación con el otro lado del Atlántico por la mañana y por la tarde. También cuando descubrimos que las familias vascas estaban emparentadas de forma lejana, lo que redujo enormemente el intervalo crítico en el que centrarnos. O cuando charlamos con Mark Cookson y John Hardy sobre la posible función… son muchos los buenos recuerdos.
Tom: Recuerdo vívidamente que cuando estábamos tratando de encontrar el gen en una familia que Zig Wszolek había identificado en Nebraska, casi abandonamos el proyecto cuando resultó que algunos miembros afectados de esta familia que habían acudido a la autopsia en realidad tenían patologías diferentes, algunos con cuerpos de Lewy, otros sin ellos. En aquel momento nos temimos que, aunque procedieran de una misma familia, podían no tener la misma enfermedad. Resultó que tienen la misma enfermedad genéticamente, sí, pero con patologías diferentes, lo que sigue siendo un enigma sin resolver.
Ellen: Cuando publiqué un artículo sobre 18 pacientes con enfermedad de Gaucher y parkinsonismo, recibí una llamada de una exalumna, Kathy Newell, que en ese momento era jefa de neuropatología en MGM. Kathy estaba haciendo una autopsia a un paciente con enfermedad de Parkinson y leyó en el historial que también tenía enfermedad de Gaucher. Me preguntó si quería muestras de la autopsia. Por supuesto, le dije que sí, y también le pedí que me mandara muestras de enfermedad de Parkinson. Nos llegaron tres muestras en hielo seco, pero no pudimos leer las etiquetas. Así que medimos la actividad de la glucocerebrosidasa y extrajimos ADN. ¡Descubrimos que los dos «controles» de Parkinson portaban mutaciones del gen GBA1 ! ¡Este fue el momento revelador!
¿Hacia dónde creen que se dirigen la investigación en genética del Parkinson y el campo en general de cara al futuro?
Andy: Creo que el Global Parkinson’s Genetics Program (GP2) es una gran parte de ese futuro. Es fundamental diversificar nuestras iniciativas e incluir a pacientes e investigadores de todo el mundo. El GP2 también apoya a investigadores calificados y les ofrece oportunidades de crecimiento. Realmente, el GP2 es la culminación de la experiencia de los últimos 20 años. La clave está en comprender que si se puede trabajar con un gran grupo de investigadores motivados, se puede marcar una diferencia sustancial.
Tom: Ahora estamos llevando a cabo los primeros ensayos de tratamiento prometedores en pacientes con enfermedad de Parkinson estratificados genéticamente, algo que basamos en nuestros descubrimientos genéticos. Para mí, como neurólogo que todavía ve a muchos pacientes con enfermedad de Parkinson, ¡es un momento muy emocionante!
Ellen: La investigación genética nos está acercando al reconocimiento de nuevas vías relacionadas con la patogénesis del Parkinson. Estas nuevas vías proporcionan nuevas dianas para el desarrollo terapéutico, lo que puede acelerar el desarrollo de fármacos.
¿Cómo han contribuido la colaboración y el trabajo en equipo a su trabajo y sus descubrimientos?
Andy: En todos los sentidos. Ahora, la investigación genética es completamente colaborativa y todo lo que hacemos es «ciencia en equipo». ¡Es desafiante y gratificante a la vez!
Tom: A diferencia de cuando empezamos a estudiar familias con enfermedad de Parkinson, la investigación genética es ahora un campo altamente colaborativo, quizás más que la mayoría de las otras áreas de la investigación biomédica.
Ellen: La colaboración es absolutamente esencial en genética. El estudio colaborativo internacional sobre las mutaciones del GBA1 en la enfermedad de Parkinson en el NEJM fue lo que impulsó la aceptación generalizada del descubrimiento. Ahora que estamos buscando modificadores genéticos, necesitamos unir fuerzas para identificar factores adicionales que influyan en la penetrancia de la enfermedad.
¿Qué descubrimientos, tecnologías, herramientas o ideas actuales les ilusionan especialmente en relación con el campo de la genética del Parkinson y nuestra comprensión de estas enfermedades?
Andy: La secuenciación de lecturas largas (SLL) es muy interesante, sobre todo con la superposición de la metilación del ADN. Además, su aplicación a la transcriptómica y, en menor medida, a la proteómica es realmente apasionante.
Tom: Cuando empecé en el campo de la neurología, se solía pensar que los neurólogos eran muy listos a la hora de diagnosticar un gran número de enfermedades contra las que no podían hacer absolutamente nada. Esto ha cambiado radicalmente, y la genética ha desempeñado un papel fundamental en esta evolución, sobre todo respecto a las enfermedades neurodegenerativas.
Ellen: Nos hemos centrado en modelos derivados de iPSC, secuenciación de alto rendimiento y enfoques multiómicos para comprender mejor la biología e identificar nuevos fármacos.
¿Cuál ha sido el mayor reto que han tenido que superar para alcanzar el éxito en este campo?
Andy: Conocer a colegas y establecer contactos es esencial. Yo soy una persona muy introvertida. Me cuesta reunirme y hablar con otras personas, y a veces me resulta difícil levantarme y hablar en público. Tengo que trabajar constantemente en este aspecto.
Tom: El mayor reto para mí ha sido compaginar la práctica clínica diaria con la investigación a largo plazo. Muchos colegas muy talentosos necesitan ayuda para encontrar ese equilibrio, y solo se puede hacer formando parte de un buen equipo.
Ellen: A mí también me resulta difícil compaginar las responsabilidades clínicas con la gestión de un laboratorio. También supuso un reto entrar en un campo totalmente nuevo -la neurodegeneración- cuando me encontraba en un punto más avanzado de mi carrera.
¿Qué consejos darían a otros investigadores del campo?
Andy: Trabaja con gente que te guste.
Tom: …y sé persistente, ¡incluso cuando el progreso sea lento!
Ellen: No subestimes las excepciones: nos dicen cosas muy importantes. Y no temas equivocarte.
¿Cómo logran el equilibrio entre su vida personal y la esperanza en el futuro como investigadores de este campo?
Andy: Creo que hay que priorizar la vida personal… sin duda hay momentos en los que hay que trabajar como locos, pero en general, hay que ser un poco egoísta y pasar el mayor tiempo posible en casa. A fin de cuentas, no son los recuerdos de estar trabajando en el laboratorio, escribiendo un artículo, los que guardo, sino los de sentarme a cenar con mi familia o a leer con mis hijos.
Tom: ¡Este tema del equilibrio es importantísimo! Por supuesto, la vida familiar es muy importante, pero otras cosas como tocar un instrumento (el saxo, en mi caso) también pueden ser muy útiles.
Ellen: Para mí, el equilibrio ha sido siempre muy importante, sobre todo porque tengo cuatro hijos. Algunos años fueron muy difíciles. Pero la crianza me enseñó muchas cosas, sobre todo acerca de las diferencias individuales y las distintas formas de aprender. Y justo cuando pensaba que tendría más tiempo, llegaron los nietos: ¡son el mejor premio!
¿Qué les gustaría ver en vida en relación con la EP o cuál es el mayor desafío pendiente?
Andy: La predicción y el tratamiento yendo de la mano, para tratar a los pacientes antes de que sepan que están enfermos.
Tom: La relación entre las disposiciones genéticas, el riesgo y el hecho de enfermar es extremadamente compleja. Tal vez deberíamos centrarnos más en los factores de resistencia, que hasta ahora se han ignorado en gran medida.
Ellen: Un tratamiento presintomático sería genial. Así como cualquier terapia que alterara sustancialmente la trayectoria de la enfermedad.
Muchas felicidades a Thomas Gasser, Ellen Sidransky y Andrew Singleton, ganadores del Premio Breakthrough 2024 de Ciencias de la Vida por descubrir factores de riesgo genéticos clave para la enfermedad de Parkinson.
Thomas Gasser, Ellen Sidransky, Andrew Singleton: Premio Breakthrough 2024 de Ciencias de la Vida
