Junio de 1996, Palacio Imperial, Viena: sede del Congreso Mundial Anual de la Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento. El profesor L. Golbe presenta ante un público asombrado fotografías de la hermosa región de Campania, en el sur de Italia, donde él y sus colegas acaban de identificar un gran árbol genealógico con numerosos miembros afectados por la enfermedad de Parkinson (EP): la llamada familia Contursi. En una época en que se consideraba que la enfermedad de Parkinson era el clásico ejemplo de una enfermedad causada por factores ambientales, la idea de que pudiera tener un origen genético fue sumamente revolucionaria. Era la primera vez que yo asistía a un congreso internacional, y en seguida supe que querría dedicar mi futura carrera a estudiar la base genética de la enfermedad de Parkinson.
En poco tiempo, se identificaron los primeros genes asociados a las formas de enfermedad de Parkinson de herencia (tanto dominante como recesiva): la α-sinucleína en la familia Contursi en 1997 y la parkina en un grupo de familias japonesas que habían desarrollado la enfermedad de forma temprana en 1998. Posteriormente llegó el descubrimiento de otros genes que sabemos que pueden causar EP cuando mutan (LRRK2, VPS35, PINK1, DJ-1), así como de una serie de genes candidatos adicionales pendientes de confirmación definitiva.
Uno de los hitos más importantes fue la identificación de factores genéticos con efectos mucho más pequeños que aumentan el riesgo de la enfermedad de Parkinson, pero que no son causantes en sí mismos. De entre estos factores conocidos hasta la fecha, las variantes patogénicas poco comunes del gen GBA son las que suponen el mayor riesgo. Curiosamente, las variantes genéticas más comunes que aumentan el riesgo de EP también estaban presentes en genes que previamente se habían identificado como causantes de EP cuando albergan mutaciones deletéreas raras (el ejemplo más relevante es el gen de la α-sinucleína). Desde entonces, el campo ha pasado de evaluar las variantes de riesgo de un solo gen a establecer escalas de riesgo poligénico, las más recientes de las cuales comprenden cerca de 2,000 variantes genéticas individuales, que a su vez pueden utilizarse para agrupar a los pacientes con EP en «cuartiles de riesgo», según exhiban un mayor o menor riesgo genético.
Todos los genes de la EP que conocemos actualmente se han detectado en poblaciones distribuidas por todo el mundo; sin embargo, la frecuencia es altamente variable y algunos genes están específicamente vinculados a ciertas poblaciones. El ejemplo más llamativo es la mutación p.G2019S del gen LRRK2. Además, es posible que existan formas hereditarias de la EP específicas en determinados grupos de población, como es el caso de la distonía-parkinsonismo ligada al cromosoma X, una enfermedad presente exclusivamente en pacientes de ascendencia filipina sobre la cual se ha identificado tanto la causa genética subyacente como los modificadores genéticos a la edad de inicio.
La genética ha dado respuesta a muchos interrogantes respecto a la fisiopatología de la EP, y en estos momentos ya hay ensayos clínicos en curso sobre los primeros tratamientos dirigidos a los genes. Sin embargo, todavía nos quedan muchas cuestiones por resolver. Para mí, uno de los enigmas pendientes más intrigantes es el fenómeno de la penetrancia reducida. Se ha documentado, especialmente en la EP de herencia dominante, que una fracción de los portadores de mutaciones no padece la enfermedad o bien desarrolla los primeros signos a una edad muy avanzada. Dilucidar y, si es posible, potenciar estos factores (genéticos) de protección endógena de la enfermedad es otra apasionante oportunidad que se nos abre en el campo de la EP de cara a los próximos años, y el GP2 proporciona el entorno de investigación ideal para aprovechar al máximo dicha oportunidad.
