帕金森病遗传学:病因、风险或保护?
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帕金森病遗传学:病因、风险或保护?

由 Christine Klein | |
Author(s)
  • Christine Klein, MD, FEAN

    吕贝克大学 | 德国

    Christine是神经病学和神经遗传学教授。她是Movement Disorders 的副主编,Annals of Neurology的副主编,现任德国神经学会主席。

1996年6月,维也纳皇宫-国际帕金森与运动障碍学会世界年会的举办地。L. Golbe教授向震惊的观众展示了意大利南部美丽的坎帕尼亚地区的照片,他和他的同事们刚刚在该地区发现了一个大家族里有很多人患帕金森病(PD),即所谓的“ Contursi血统“。当时帕金森病被广泛视为是环境引起的疾病的教科书范例,帕金森病来自遗传简直就是革命性的想法。而对我而言,在参加完我人生的第一个国际大会后,我就很清楚地知道未来职业生涯里我想要揭开帕金森病的遗传基础。 

很快,第一个帕金森病的显性和隐性遗传形式的基因就被鉴定了出来。 1997年,Contursi血统中的α-突触核蛋白也被发现,仅仅一年后,日本也发现了发病很早的帕金森家族。随后发现了其它的比较确定的基因,这些基因在突变时可导致PD (LRRK2VPS35PINK1DJ-1), 以及其它的一些需要进一步确认的候选基因。  

一个重要的进展是鉴定出效应量要小得多的遗传因素,这些遗传因素会增加患帕金森病的风险,但本身并不是致病因素。其中, GBA 基因中的罕见病原体变异具有最强的已知风险。有趣的是,在先前发现具有罕见的有害突变时会导致帕金森病的基因中也发现了增加PD风险的常见遗传变异——最突出的例子是α突触核蛋白基因。此后,该领域的研究已从评估单基因风险变体转变为建立多基因风险评分,最近的评估涵盖了近2,000个个体遗传变体,可用于将帕金森病患者分为从高到低的“风险四分位数” 遗传风险人群。

目前所有已知的帕金森致病基因已在全球各地的不同人群中发现,但是其中一些PD基因高度变异且在不同的人群中出现的频率不同。最显著的例子是LRRK2 基因的G2019S突变。另外,特定人群遗传帕金森病可能是存在的,这点从X连锁肌张力障碍-帕金森综合征就可以推测出,这种病症只出现在有菲律宾血统的病人当中,对此已经确定了潜在的遗传原因以及发病年龄的遗传修饰因子遗传学已经回答了有关PD病理生理学的许多问题,而现在首批针对基因的治疗方法正在临床试验中进行测试。

但仍有很多问题没有得以解决。我觉得最有意思的一个问题就是外显率减少的现象。很多文献都记录了这一现象,特别是在显性遗传的PD中,一小部分突变携带者仍然没有这种疾病,或者只在生命接近尾声时才发展出第一个体征。阐明并尽可能增强内源性疾病保护的此类(遗传)因素,是未来几年PD领域的又一个令人兴奋的机遇,GP2为此提供了理想的研究环境。