Am 14. September letzten Jahres gab die Breakthrough Prize Foundation bekannt, dass der Preis „Breakthrough Prize in Life Sciences 2024“ an Andrew Singleton, Thomas Gasser und Ellen Sidransky geht. Die Breakthrough Prizes, auch bekannt als die „Oscars der Wissenschaft“, zeichnen die genialsten Köpfe der Welt für bahnbrechende wissenschaftliche Entdeckungen aus.
Können Sie uns etwas über Ihren Hintergrund erzählen? Wie sind Sie zur Genforschung im Bereich Parkinson, Alzheimer und verbundene Demenzerkrankungen bzw. Demenz gekommen?
Andy: Ich bin auf einer kleinen Insel namens Guernsey geboren und aufgewachsen. Nachdem ich ein Jahr lang erfolglos als Buchhalter gearbeitet hatte, ging ich an die Sunderland University, um dort angewandte Physiologie zu studieren. In dieser Zeit konnte ich ein Jahr Erfahrung in einem Labor sammeln, wo ich mich hauptsächlich mit der Genetik von Demenz beschäftigte. In dieses Labor kehrte ich dann zurück, um zu promovieren, und zwar ebenfalls zum Thema Genetik der Alzheimer- und Lewy-Körper-Demenz. Danach ging ich in die USA, wo ich an der Mayo-Klinik für John Hardy arbeitete und zu Parkinson forschte.
Tom: Im Medizinstudium war mir schon früh klar, dass ich auch in die Forschung gehen wollte. Als Student der Pharmakologie forschte ich zunächst eine Zeit lang an Krebsmedikamenten, aber während meiner klinischen Ausbildung wuchs mein Interesse an Neurologie und Neurowissenschaften. Zu meiner ersten Stelle als Assistenzarzt in der Neurologie in München in der Gruppe von Wolfgang Oertel, der sich mit der Parkinson-Krankheit befasste, kam ich dann eher zufällig.
Ellen: Ich bin schon früh mit dem Thema Forschung in Berührung gekommen, da mein Vater Universitätspathologe war. Als Studentin schwankte ich zwischen einem Promotionsstudium und dem Medizinstudium, verliebte mich aber während meiner verschiedenen Stationen im Medizinstudium in die klinischen Aspekte der Medizin. Ich habe mich dann für die Pädiatrie entschieden, aber immer auch Zeit für Forschungsprojekte gefunden. Schließlich kam ich dann zu den NIH, um eine Ausbildung in medizinischer Genetik zu machen. Ich begann im Labor von Edward Ginns zu arbeiten, der gerade das Glukozerebrosidase-Gen geklont hatte. Zunächst untersuchte ich verschiedene an Morbus Gaucher Erkrankte in dem Bestreben, die molekularen Ursachen für die damit verbundene klinische Heterogenität zu ermitteln. Unter den von mir untersuchten Personen war eine, die sowohl an Morbus Gaucher als auch an Parkinsonismus litt. Dadurch eröffnete sich mir dieses Thema, und die Dinge nahmen ihren Lauf. Als Kinderärztin hätte ich mir nie träumen lassen, dass ich mich einmal mit der Parkinson-Krankheit beschäftigen würde.
Welche größte Veränderung haben Sie im Laufe Ihrer Karriere in unserem Verständnis/unserer Konzeptualisierung der Parkinson-Krankheit beobachtet? Wie hat sich Ihr eigenes Verständnis oder Denken mit Blick auf diese Krankheit im Laufe der Zeit verändert?
Andy: Ich finde, es gibt wirklich viele Herausforderungen. Besonders interessieren mich die Gründe für die Varianz, die wir bei Parkinson beobachten – also die Frage, warum der Verlauf von Fall zu Fall so unterschiedlich ist.
Tom: Als ich anfing, war das große Thema der Dopaminmangel, und wie man diesen Neurotransmitter ersetzen kann. Heute wissen wir, dass Dopaminmangel vielen unterschiedlichen pathologischen Prozessen nachgeordnet ist. Diese interessieren uns deutlich mehr, denn dadurch gelangt man zu echten ursachenbezogenen Behandlungsformen.
Ellen: Mittlerweile weiß man viel mehr über die Pathophysiologie der Parkinson-Erkrankung. Trotzdem liegt noch ein langer Weg vor uns. Ich freue mich sehr, dass die Aufmerksamkeit durch unsere Fortschritte in der Genetik nun auf der Rolle des Lysosoms liegt und neue Ansatzpunkte für die Weiterentwicklung von Behandlungsmethoden entstanden sind. Bei meiner eher Gaucher-zentrierten Herangehensweise konzentriere ich mich auf die Frage, warum nur eine kleine Minderheit von Menschen mit Morbus Gaucher oder GBA1-Mutation an Parkinson erkranken. Es muss noch weitere wichtige Faktoren geben, die mit einem erhöhten Risiko bzw. Schutz verbunden sind.
Sie haben den Breakthrough Prize für die Entdeckung wichtiger Gene im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit erhalten. Was bedeutet der Preis Ihnen persönlich? Wie haben Sie sich gefühlt, als Sie erfuhren, dass Sie den Preis erhalten?
Andy: Ganz lange kam mir das ganz unwirklich vor … aber natürlich freue ich mich sehr! Ich glaube, genau wie die beiden anderen habe ich nicht gerne so viel Aufmerksamkeit, und manchmal wird mir das alles ein bisschen zu viel … aber das Problem muss man erst einmal haben!
Tom: Genau wie Andy freue ich mich natürlich sehr! Mir ist auch bewusst, dass sich über die Jahre viele Forschende der Parkinson-Genetik zugewandt und hervorragende Arbeit geleistet haben. Für mich ist dieser Preis eine Anerkennung für den gesamten Forschungsbereich.
Ellen: Ich war überwältigt, als ich erfuhr, dass man mich für den Preis auserwählt hatte. Ich habe meine gesamte berufliche Laufbahn damit verbracht, eine seltene Krankheit zu erforschen, und da schien mir ein solcher Preis unerreichbar. Anfangs hatte ich schon Mühe, den Beginn der Glukozerebrosidase-Geschichte zu veröffentlichen Ich finde es gut, dass durch diese Auszeichnung der Nutzen der Erforschung seltener Krankheiten anerkannt wird. Menschen, die an seltenen Krankheiten leiden, brauchen unsere Unterstützung. Aus diesen Störungen können wir viel über die biologischen Grundlagen lernen, und sie können, wie in diesem Fall, einzigartige Erkenntnisse über häufigere Krankheiten liefern.
Können Sie uns mehr über die Schlüsselgene und verwandten Genvarianten erzählen, für deren Entdeckung Sie den Breakthrough Prize erhalten haben? Was ist Ihr liebster Fun Fact über diese(s) Gen(e) oder die Varianten bzw. von welcher Tatsache wünschen Sie sich, dass sie mehr Menschen bekannt wäre?
Andy: Im Wesentlichen handelt es sich ja um eine Auszeichnung für die Entdeckung von LRRK2-Mutationen als Ursache für eine Parkinson-Erkrankung sowie für darauf aufbauende Arbeiten, durch die nachgewiesen wurde, dass die p.G2019S-Mutation ausgesprochen häufig ist. Amüsant finde ich, dass das „Transkript“, das wir hauptsächlich sequenziert haben, den Namen „DKFZp434H2111“ trägt – den kann man ja kaum vergessen …
Tom: Als wir in mehreren Familien Mutationen feststellten, suchten wir nach der Genexpression im Gehirn, und es stellte sich heraus, dass die Expression in der Substantia nigra bedenklich niedrig war. Wir waren sehr im Zweifel, ob es sich wirklich um das richtige Gen handelte, bis wir schließlich erfuhren, dass Andy und sein Team das gleiche Gen identifiziert hatten.
Ellen: Ich habe mich über drei Jahrzehnte lang auf mein Gen GBA1 konzentriert. Es gibt davon eine sehr ähnliche Kopie, also ein Pseudogen, das ganz in der Nähe liegt. Diese zusätzliche Sequenz macht die Genomanalyse in dieser Region auf Chromosom 1 komplizierter. Forschende haben sehr oft Varianten in den beiden Sequenzen verwechselt.
Gibt es eine besonders lebendige Erinnerung, die Ihnen im Zusammenhang mit Ihrer Arbeit an den Schlüsselgenen, die mit dem Breakthrough Prize in Life Sciences 2024 ausgezeichnet wurden, in Erinnerung geblieben ist? Was war für Sie ein Schlüsselmoment?
Andy: Ich erinnere mich an viele Momente, unter anderem an das Telefonat, in dem Nick Wood, Jordi Perez Tur, Jose Felix Marti-Masso und ich beschlossen, gemeinsam nach dieser Mutation zu suchen. Dann war es auch aufregend, mit zwei unglaublich tollen Promotionsstudierenden, Coro Paisan-Ruiz und Shushant Jain, zusammenzuarbeiten. Und jeden Morgen und Abend der Austausch von Sequenzierungsergebnissen quer über den Atlantik. Herauszufinden, dass die baskischen Familien entfernt miteinander verwandt waren, wodurch sich das kritische Intervall, in dem wir suchten, deutlich verkleinerte. Gespräche mit Mark Cookson und John Hardy über die mögliche Funktion … eine Menge toller Erinnerungen.
Tom: Ich erinnere mich noch lebhaft daran, wie wir bei der Suche nach dem Gen in einer Familie, die Zig Wszolek in Nebraska ausfindig gemacht hatte, beinahe aufgegeben hätten, als sich herausstellte, dass einige betroffene Familienmitglieder, die obduziert wurden, tatsächlich unterschiedliche Pathologien aufwiesen, einige mit und andere ohne Lewy-Körperchen. Wir fürchteten also, dass diese Personen, obwohl sie aus derselben Familie stammen, womöglich nicht dieselbe Krankheit hatten. In der Tat ist es so, dass sie zwar genetisch dieselbe Krankheit haben, aber unterschiedliche Pathologien aufweisen – ein Phänomen, das uns bis heute vor Rätsel stellt.
Ellen: Nachdem ich eine Reihe von 18 Personen veröffentlicht hatte, die sowohl an der Gaucher-Krankheit als auch an Parkinsonismus litten, erhielt ich einen Anruf von einer ehemaligen Studentin, Kathy Newell, die damals Chief Neuropathology Fellow bei MGM war. Sie führte gerade eine Autopsie an einem Patienten mit Parkinson-Erkrankung durch und las in der Krankenakte, dass er auch an der Gaucher-Krankheit litt. Sie hatte überlegt, ob ich vielleicht Proben von der Autopsie haben wollte. Das wollte ich natürlich, und abgesehen davon bat ich sie noch um ein paar weitere Proben mit Parkinson-Erkrankung. Wir bekamen drei Proben auf Trockeneis, aber wir konnten die Etiketten nicht lesen. Also bestimmten wir die Glukozerebrosidase-Aktivität und extrahierten DNA und stellten fest, dass die beiden Parkinson-“Kontrollproben“ GBA1-Mutationen trugen! Das war der Aha-Moment!
Wie sehen Sie die zukünftige Entwicklung des Bereichs und der Forschungsanstrengungen im Bereich der Parkinson-Genetik?
Andy: Ich denke, das Global Parkinson’s Genetics Program (GP2) ist ein wichtiger Teil dieser Zukunft. Es ist entscheidend, dass wir uns durch die Einbeziehung von Betroffenen und Forschenden aus der ganzen Welt breiter aufstellen. GP2 unterstützt auch qualifizierte Forschende und bietet ihnen Entwicklungsmöglichkeiten. GP2 ist wirklich die Krönung der Erfahrungen aus den letzten 20 Jahren. Es geht um die Erkenntnis, dass man etwas bewirken kann, wenn man mit einer großartigen Gruppe von motivierten Forschenden zusammenarbeitet.
Tom: Aktuell führen wir die ersten vielversprechenden Behandlungsversuche mit genetisch stratifizierten Parkinson-Erkrankten durch, die tatsächlich auf unseren genetischen Erkenntnissen beruhen: Für mich als Neurologe, der immer noch viele Parkinson-Betroffene sieht, ist das sehr spannend!
Ellen: Dank der Genforschung kann man heute neue Wege in der Pathogenese der Parkinson-Krankheit ermitteln. Dadurch ergeben sich neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Behandlungsmethoden, was die Entwicklung von Medikamenten beschleunigen kann.
Inwiefern haben Zusammenarbeit und Teamarbeit zu Ihrer Arbeit und Ihren Entdeckungen beigetragen?
Andy: In jeder Hinsicht. Die Genetik ist heute rein kollaborativ und alles, was wir tun, ist „Teamwissenschaft“. Das ist eine wirkliche Herausforderung, aber auch außerordentlich lohnend!
Tom: Im Gegensatz zu den Anfängen unserer Arbeit an Familien mit Parkinson-Krankheit ist die Genetik heutzutage hochgradig kollaborativ, vielleicht mehr als die meisten anderen Bereiche der biomedizinischen Forschung.
Ellen: Zusammenarbeit ist in der Genetik völlig unerlässlich. Es war im Wesentlichen die internationale Gemeinschaftsstudie zu GBA1-Mutationen bei Parkinson im NEJM, die zu einer weitgehenden Anerkennung dieser Erkenntnis führte. Nun, da wir nach genetischen Modifikatoren suchen, müssen wir unsere Kräfte bündeln, damit wir es schaffen, zusätzliche Faktoren zu erkennen, die einen Einfluss auf die Penetranz der Krankheit haben.
Welche aktuellen Erkenntnisse, Technologien, Werkzeuge oder Ideen im Zusammenhang mit der Parkinson-Genetik und unserem Verständnis dieser Krankheiten begeistern Sie besonders oder geben Ihnen große Hoffnung?
Andy: Die Sequenzierung langer Leseweiten ist ziemlich spannend, vor allem in Kombination mit Methylierung für die DNA. Und dann ist die Anwendung auch für die Transkriptomik und in fernerer Zukunft für die Proteomik wirklich spannend.
Tom: Als ich zur Neurologie kam, war die landläufige Meinung, dass die Neurologie ziemlich gut darin sei, viele Krankheiten zu diagnostizieren, gegen die sie dann überhaupt nichts tun kann. Dies hat sich drastisch geändert, und die Genetik hat bei dieser Tradition eine enorme Rolle gespielt, insbesondere bei neurodegenerativen Krankheiten.
Ellen: Wir haben uns auf iPSC-basierte Modelle, Hochdurchsatz-Sequenzierung und Multi-Omik-Ansätze konzentriert, um die Biologie besser zu verstehen und neue Medikamente zu finden.
Was war die größte Herausforderung, die Sie bewältigen mussten, um in diesem Bereich erfolgreich zu sein?
Andy: Es ist ganz wichtig, dass man Kolleg*innen begegnet und Kontakte knüpft. Ich bin sehr introvertiert. Mir fällt es schwer, Menschen zu treffen und mit ihnen zu reden. Manchmal finde ich es auch schwierig, vor Leuten zu sprechen. Daran muss ich ständig arbeiten.
Tom: Für mich bestand die größte Herausforderung darin, den Spagat zwischen dem Klinikalltag und den langfristigen Forschungszielen zu schaffen. Es geht vielen guten Leuten bei uns so, dass sie Hilfe brauchen, um diese Balance zu finden. Das funktioniert nur in einem guten Team.
Ellen: Ich finde es auch schwierig, die klinische Verantwortung und das Management eines Labors unter einen Hut zu bringen. Es war auch eine Herausforderung, so spät in meiner Laufbahn in ein völlig neues Gebiet – die Neurodegeneration – einzusteigen.
Welchen Rat haben Sie für andere Forscher auf diesem Gebiet?
Andy: Mit Menschen zu arbeiten, die man mag.
Tom: … und bleiben Sie beharrlich, auch wenn es nur langsam vorangeht!
Ellen: Auch Ausnahmen Bedeutung beimessen – denn sie haben uns etwas Wichtiges zu sagen. Und keine Angst haben, etwas falsch zu machen.
Wie bewahren Sie die Balance zwischen Ihrem Privatleben und Ihrer Zukunftshoffnung als Forscher auf diesem Gebiet?
Andy: Ich denke, das Privatleben muss an erster Stelle stehen … es gibt Zeiten, in denen man arbeiten muss wie verrückt, aber im Großen und Ganzen muss man auch ein wenig egoistisch sein, wenn es darum geht, genug Zeit zu Hause zu verbringen. Ich habe eigentlich keine Erinnerung daran, wie ich im Labor gearbeitet und an einer Veröffentlichung geschrieben habe. Aber ich erinnere mich, wie ich mit meiner Familie beim Abendessen gesessen oder meinen Kindern vorgelesen habe.
Tom: Ja, noch ein extrem wichtiges Gleichgewicht! Das Familienleben steht natürlich im Mittelpunkt. Aber auch andere Dinge wie Musik machen, in meinem Fall Jazz-Saxophon, tun sehr gut.
Ellen: Für mich war das wirklich notwendig mit vier Kindern. Ein paar Jahre waren sehr schwer. Aber ich habe durch das Elternsein auch viel gelernt, vor allem über individuelle Unterschiede und verschiedene Arten zu lernen. Und als ich gerade dachte, ich hätte jetzt mehr Zeit, kamen die Enkel – sie sind die größte Belohnung!
Was möchten Sie in Ihrem Leben im Zusammenhang mit Parkinson sehen oder was ist die größte verbleibende Herausforderung?
Andy: Ein Zusammenspiel von Diagnose und Behandlung, so dass Betroffene behandelt werden, bevor sie überhaupt wissen, dass sie krank sind.
Tom: Der Zusammenhang zwischen genetischer Disposition und Risiko und der tatsächlichen Erkrankung ist in der Tat äußerst komplex. Eventuell müssen wir uns stärker auf Resilienzfaktoren konzentrieren – diese wurden bisher weitgehend außer Acht gelassen.
Ellen: Eine präsymptomatische Behandlung wäre toll. Aber auch alle anderen Therapieformen, die den Krankheitsverlauf wesentlich verändern würden.
Herzlichen Glückwunsch an Thomas Gasser, Ellen Sidransky und Andrew Singleton, die den Breakthrough Prize in Life Sciences 2024 für die Entdeckung wichtiger genetischer Risikofaktoren für die Parkinson-Krankheit gewonnen haben.
Thomas Gasser, Ellen Sidransky, Andrew Singleton: 2024 Breakthrough Prize in Life Sciences
