في 14 سبتمبر/أيلول الفائت، أعلنت مؤسسة جائزة بريكثرو «Breakthrough» عن فوز كل من أندرو سنغلتون وثوماس غاسر وإيلين سيدرانسكي بجائزة «Breakthrough» لعام 2024 في العلوم الحياتية. وتسعى الجائزة، التي تُعرف باسم «أوسكار العلوم»، إلى «تكريم أفضل العقول في العالم تقديراً لما نُسب لها من اكتشافات علمية مؤثرة».
هل لكم أن تحدثونا عن خلفياتكم؟ كيف انتهى بكم المطاف في مجال أبحاث الجينات المرتبطة بداء باركنسون/الخرف/ألزهايمر وأمراض الخرف المرتبطة به؟
أندي: وُلدت ونشأت في جزيرة صغيرة تُدعى غيرنزي. بعد أن أمضيت عاماً غير مفيد في العمل كمُحاسب، اتجهت لدراسة علم وظائف الأعضاء التطبيقي في جامعة ساندرلاند. وفي ذلك الوقت، تمكنت من العمل في مختبر لمدة عام، حيث عملت على دراسة الجينات المرتبطة بالخرف بشكلٍ رئيس. عُدت إلى ذلك المختبر لإتمام متطلبات الحصول على شهادة الدكتوراة، حيث تخصصت مُجدداً في الجينات المرتبطة بألزهايمر وخرف أجسام ليوي. انتقلت بعد ذلك إلى الولايات المتحدة، حيث عملت لصالح جون هاردي في مايو كلينيك، وكُلّفت بالبحث في داء باركنسون.
توم: عندما كنت طالباً في كلية الطب، أيقنت في وقتٍ مبكر من مسيرتي الدراسية بأنني أرغب أيضا في إجراء الأبحاث. في البداية، انشغلت بالبحث في العقاقير المضادة للسرطان بصفتي طالباً في علم العقاقير، ولكنني أصبحت أكثر اهتماماً بطب الأعصاب وعلم الجهاز العصبي أثناء فترة التدريب السريري. في ذلك الوقت، وبالصدفة، وجدت أول فرصة عمل كمقيم في علم الأعصاب في ميونيخ، وتحديداً ضمن مجموعة وولفغانغ أورتيل، الذي كان يعمل على داء باركنسون.
إيلين: تعرفت على مجال الأبحاث في سنٍ مبكرة، حيث كان والدي مختصاً أكاديميا في علم الأمراض. وعندما كنت طالبة في الكلية، ترددت في الاختيار ما بين مسار الدكتوراة وكلية الطب، ولكنني وقعت في غرام الجوانب السريرية من مهنة الطب أثناء مناوباتي في كلية الطب. اخترت أن أتخصص في طب الأطفال، إلا أنني كنت أجد الوقت دائماً لتنفيذ المشاريع البحثية. وفي النهاية، جئت إلى معاهد الصحة الوطنية لتلقي التدريب في علم الوراثة الطبي. بدأت العمل في مختبر إدوارد جينز، والذي كان قد استنسخ لتوه جين غلوكوسيريبروسيديز glucocerebrosidase. ومن هنا بدأت بدراسة المرضى المتنوعين الذين يعانون من مرض غوشيه Gaucher، ساعيةً بجد لتحديد المُسبّبات الجزيئية التي تؤدي إلى التباين السريري المرتبط بها. وكان هناك شخص من بين المرضى الذين قُمت بتقييمهم يعاني من داء غوشيه وباركنسون معاً. هكذا سنحت لي فرصة الدخول في هذا المجال، ومن ثم تطورت الأمور على النحو الذي نعرفه. بصفتي طبيبة أطفال، لم يخطر ببالي أبداً أن ينصب تركيزي المهني في يوم من الأيام على داء باركنسون.
ما هو أكبر تغيير شهدتموه على مدار مسيرتكم المهنية في فهمنا/تصورنا الأساسي لداء باركنسون؟ وكيف تغير فهمكم أنتم لهذا الداء أو تفكيركم تجاهه على مدار السنين؟
أندي: أعتقد بأن هناك الكثير من التحديات. أنا مهتم تحديداً في فهم أساس التفاوت الذي نراه في داء باركنسون – لماذا يوجد كل هذا الاختلاف في ترقي المرض لدى المرضى المختلفين؟
توم: عندما بدأت العمل، كان الأمر يتعلق فقط بنقص الدوبامين وكيفية استبدال هذا الناقل العصبي. أما اليوم، فنحن نعي بأن نقص الدوبامين ما هو إلا نتيجة لعمليات كثيرة ومتنوعة مُسبّبة للأمراض، وأصبحنا مهتمين بشكل أكبر بكثير في فهم هذه العمليات، لأنها سوف تمهد الطريق لاكتشاف العلاجات التي تستهدف المُسبّبات الحقيقية.
إيلين: نعرف اليوم أكثر بكثير من ذي قبل عن الفيسيولوجيا المرضية لداء باركنسون، ولكن الطريق ما زال طويلا أمامنا. أنا مسرورة للغاية لأن هذه التطورات الجينية التي أنجزناها قد وجهت الأنظار إلى دور اليحلول (lysosome)، وقد طرحت أهدافاً علاجية جديدة بهدف تطويرها. أستخدم مقاربتي الخاصة التي تركز بشكل أكبر على داء غوشيه، وأسعى من خلالها إلى التركيز على السبب الذي يجعل قلة قليلة فقط من المرضى الذين يعانون من داء غوشيه أو يحملون طفرة في جين GBA1 يُصابون بداء باركنسون. لا بد وأن هناك عوامل أخرى مهمة إما تزيد من خطر الإصابة أو تُعزّز الحماية.
لقد حصلتم على جائزة بريكثرو «Breakthrough» تقديراً لاكتشاف جينات أساسية مرتبطة بداء باركنسون. ماذا تعني هذه الجائزة بالنسبة لكم على الصعيد الشخصي؟ كيف شعر كل منكم عندما علم بأمر الجائزة؟
أندي: استغرقني الأمر وقتا طويلا كي أصدق بأن الأمر حقيقي.. ولكن بالطبع، كنت سعيداً جداً! كحال زملائي، أعتقد بأنني لا أستمتع بالشهرة، وأجد أن الأمر صعب الاحتمال في بعض الأحيان.. ولكن لا يمكن لي أن أقول سوى: ما أجملها من مشكلة!
توم: مثلما قال أندي، كنت سعيداً جداً بالطبع! أدرك أيضا بأن العديد من الباحثين قد أبدوا اهتماماً بالجينات المرتبطة بداء باركنسون على مدار السنوات الماضية، واستطاعوا تحقيق إنجازات رائعة. أشعر بأن الجائزة هي بمثابة تقدير لكافة العاملين في هذا المجال.
إيلين: صُدمت عندما عرفت بأنه قد تم اختياري للجائزة. جائزة كهذه بدت مستحيلة لشخص مثلي أمضى مسيرته المهنية كاملة في العمل على داء نادر. كما واجهت صعوبة بالغة في البداية لنشر بداية قصة غلوكوسيريبروسيديز. أشعر بالامتنان لأن هذا التقدير يُعزّز قيمة دراسة الاضطرابات النادرة. يحتاج المرضى الذين يعانون من اضطرابات نادرة إلى دعمنا. وتعلمنا هذه الاضطرابات الكثير حول أساسيات علم الأحياء، وتماماً كما حدث في هذه الحالة، يمكن أن تقدم لنا رؤى فريدة حول الأمراض الأكثر انتشاراً.
هل لكم أن تخبرونا المزيد حول الجين/ات الأساسي/ة والمتغيرات الجينية ذات الصلة التي كان اكتشافكم لها السبب في حصولكم على جائزة «بريكثرو»؟ ما هي المعلومة المفضلة لديكم حول هذه الجينات والمتغيرات، أو فلنقل، ما هو الأمر الذي تتمنون لو كان الناس يعرفون المزيد عنه؟
أندي: هذه الجائزة جاءت، بشكلٍ أساسي، تقديراً لاكتشاف الطفرات في جين LRRK2 كمسبّب لداء باركنسون، وللمتابعة التي تلت هذا الاكتشاف وأظهرت بأن الطفرة في p.G2019S شائعة بشكل ملحوظ. أما معلومتي المفضلة، فهي أن النسخة التي كنا نعمل على دراسة تسلسلها كانت تُسمى «DKFZp434H2111»، من الصعب أن تنسى هذا الاسم..
توم: عندما استطعنا تحديد الطفرات في العديد من العائلات، بحثنا عن التعبير الجيني في الدماغ، واتضح بأن التعبير في الجوهر الأسود (substantia nigra) كان متدنياً بشكل مزعج. كانت لدينا الكثير من الشكوك حول ما إذا كان هذا هو الجين الصحيح حتى سمعنا أخيراً بأن أندي وفريقه قد وصلوا إلى الجين ذاته.
إيلين: على مدار أكثر من ثلاثة عقود، انصّب تركيزي على الجين الخاص بي، وهو جين GBA1. لهذا الجين نسخة مماثلة يُطلق عليها «الجين الوهمي» وموقعه قريب جداً منه. يُعقّد هذا التسلسل الإضافي التحليل الجيني لكروموسوم 1 في هذه المنطقة. وفي حالات كثيرة، كان الباحثون يقعون في خطأ الخلط بين المتغيرات في هذين التسلسلين.
هل هناك ذكرى بعينها حاضرة بتفاصيلها في أذهانكم فيما يخص عملكم حول الجينات الأساسية والذي أهّلكم لحصول على جائزة بريكثرو «Breakthrough» لعام 2024 في العلوم الحياتية؟ هل لكم أن تخبرونا عن لحظة مفصلية في هذه التجربة؟
أندي: أذكر العديد من اللحظات، بما فيها تلك المكالمة الهاتفية التي قررنا فيها أنا ونيك وود، وجوردي بيريز تور وخوسيه فيلكس مارتي-ماسو العمل معاً للبحث عن الطفرة. أذكر تلك الحماسة التي شعرت بها أثناء العمل مع اثنين من طلبة الدراسات العليا الرائعين، وهما كورو بايزان-رويز وشوشانت جين، وعندما كانا يشاركان معي نتائج التسلسل عبر الأطلسي في الصباح والمساء. وهناك أيضاً لحظة اكتشاف أن هناك علاقة قرابة بعيدة تربط بين العائلات الباسكية، ما ساهم بشكل كبير في تضييق الفترة الزمنية الحيوية التي كنا نبحث فيها. وأذكر كذلك محادثاتي مع كل من مارك كوكسون وجون هاردي حول الوظيفة المحتملة… هناك الكثير من الذكريات الجميلة.
توم: أتذكر بوضوح عندما كنا نُحاول تتبع الجين في عائلة كان قد وصل إليها زيغ وزوليك في نبراسكا، كنا على وشك التخلي عن المشروع حين تبيّن بأن هناك مُسبّبات مختلفة للمرض لدى بعض أفراد العائلة المصابين ممّن تم تشريحهم، حيث كانت لدى بعضهم أجسام ليوي، بينما كانت غائبة لدى البعض الآخر. لهذا السبب، خشينا ألا يكون المرض الذي يُعاني منه هؤلاء الأفراد، وإن كانوا من عائلة واحدة، متماثلا. في الواقع، كانوا يحملون المرض ذاته من الناحية الجينية، ولكن بمُسبّبات مختلفة، وهو اللغز الذي لم يتم حلّه بعد.
إيلين: بعد أن نشرت سلسلة حول 18 مريضاً مُصابين بداء غوشيه وباركنسون معاً، تلقيت اتصالاً من طالبة قديمة، هي كاثي نيويل، كبيرة زملاء علم الأمراض العصبية في MGM. كانت تعمل على تشريح أحد مرضى باركنسون وقرأت في ملفه أنه كان يُعاني من داء غوشيه أيضاً. سألتني إن كنت أرغب في الحصول على عينات من التشريح. كنت أرغب في ذلك بالطبع، ولكنني طلبت منها الحصول على عينات قليلة أخرى لأشخاص مصابين بداء باركنسون. وصلت ثلاث عينات بالثلج الجاف، ولكننا لم نتمكن من قراءة الملصقات الوصفية. لهذا السبب، لجأنا إلى قياس نشاط الغلوكوسيريبروسيديز واستخرجنا الحمض النووي الوراثي DNA ومن ثم تأكدنا من أن حالتي الضبط المُصابتين بداء باركنسون تحملان طفرات في جين GBA1 ! كانت تلك اللحظة التي قُلت فيها لنفسي «آه وجدتها»!
كيف يبدو لكم مستقبل هذا المجال والجهود البحثية في مجال الجينات المرتبطة بداء باركنسون؟
أندي: أعتقد بأن البرنامج العالمي حول الجينات المرتبطة بداء باركنسون GP2 يُشكّل جزءاً كبيراً من هذا المستقبل. من الضروري تنويع جهودنا من خلال شمول المرضى والباحثين من حول العالم. كما يدعم برنامج GP2 الباحثين ذوي المهارات العالية ويمنحهم فرصا للتطور. هذا البرنامج ما هو إلا نتاج تراكم الخبرة على مدار العشرين عاماً الماضية. إذا استطعت العمل مع مجموعة رائعة من الباحثين المتحمسين، يمكنك أن تصنع فرقاً ملموساً. الأمر كله يتعلق بفهم هذه الحقيقة.
توم: في الوقت الحالي، نعمل على تنفيذ أول تجارب واعدة للعلاج مع مرضى باركنسون المقسمين جينياً، وذلك يستند إلى اكتشافاتنا الجينية بشكلٍ أساسي: بالنسبة لي كمختص في علم الأعصاب ما يزال يتعامل مع الكثير من مرضى باركنسون، هذا أمر شيّق للغاية!
إيلين: تقود الأبحاث الجينية إلى التعرف على مسارات جديدة ضالعة في داء باركنسون. تضعنا هذه المسارات أمام أهداف علاجية جديدة، ما قد يُسرّع عملية تطوير العقاقير.
كيف كان التعاون والعمل ضمن الفريق أمرين أساسيين في عملكم واكتشافاتكم؟
أندي: كان أساسيا من كل النواحي. مجال الجينات هو مجال تشاركي بالمطلق، وكل ما نفعله هو أننا نشكل «فريقاً من أجل العلوم». هذا العمل ينطوي على تحديات كبيرة ولكنه مجزٍ في نفس الوقت!
توم: بخلاف ما كان عليه الحال حين بدأنا العمل على العائلات المصابة بداء باركنسون، يعتمد علم الوراثة اليوم إلى حدٍ كبير على الجهد التشاركي، ولربما يكون مجالاً تشاركياً أكثر من معظم مجالات البحوث الطبية الحيوية الأخرى.
إيلين: التشاركية ضرورية للغاية في علم الوراثة. إن الدراسة التشاركية الدولية حول طفرات جين GBA1 في داء باركنسون في مجلة نيو إنجلاند الطبية هي التي أدت إلى قبول النتائج على نطاقٍ واسع. وبما أننا نبحث في مجال معدِّلات الجينات في الوقت الحالي، فإننا نحتاج إلى رص الصفوف لتوليد الطاقة الضرورية لتحديد العوامل الإضافية التي تؤثر على إمكانية حدوث المرض.
ما هي النتائج أو التقنيات أو الأدوات أو الأفكار الحالية التي تثير حماستكم أو تبعث الأمل في نفوسكم فيما يخص الجينات المرتبطة بداء باركنسون وفهمنا لهذه الأمراض؟
أندي: إن التسلسل الطويل للشفرة الجينية شيّق جداً، وتحديداً مع تراكب الميثيل في الحمض النووي الوراثي (overlay of methylation for DNA). كما إن تطبيقه في تقنيات النسخ وفي دراسات البروتينات واسعة النطاق، وإن كان ذلك يتم بفارق كبير في الأخيرة، هو أمر شيّق بحق.
توم: عندما انخرطت في طب الأعصاب، كان هناك اعتقاد شائع بأن أطباء الأعصاب أذكياء جداً في عملية تشخيص عدد كبير من الأمراض التي لا يمكنهم فعل أي شيء حيالها على الإطلاق. لقد تغيّر هذا الاعتقاد بشكلٍ كبير، وقد لعب علم الوراثة دوراً هائلاً في هذا المضمار، وتحديداً في الأمراض العصبية الاستحالية.
إيلين: لقد ركزنا على النماذج المستنبطة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي يحفزها الإنسان (iPSC) والتسلسل ذي الإنتاجية العالية بالإضافة إلى المقاربات متعددة الأوميك لفهم البيولوجيا بشكلٍ أفضل وإيجاد عقاقير جديدة.
ما هو التحدي الأكبر الذي كان عليكم أن تتغلبوا عليه من أجل النجاح في هذا المجال؟
أندي: عليك الالتقاء بالزملاء وجدل الروابط معهم. أنا شخص انطوائي للغاية. أجد صعوبة في لقاء الناس والحديث معهم، وفي بعض الأحيان، أجد صعوبة في النهوض والحديث أمام الآخرين. ينبغي عليّ أن أبذل جهداً لمواجهة هذه الصعوبات طيلة الوقت.
توم: التحدي الأكبر بالنسبة لي هو إيجاد التوازن بين الممارسة السريرية اليومية والجهود البحثية طويلة الأمد. يحتاج الكثير من الزملاء الموهوبين إلى المساعدة في إيجاد هذا التوازن، ولا يمكنك تحقيق هذا الهدف إلا إذا كنت عضواً في فريقٍ جيّد.
إيلين: أنا أيضاً أجد صعوبة في التوصل إلى التوازن بين المسؤوليات الطبية وإدارة المختبر. كما كان من الصعب عليّ أن أدخل إلى مجال جديد كلياً، وهو مجال التدهور العصبي، في وقتٍ متأخر من مسيرتي المهنية.
ما هي النصيحة التي تقدمونها للباحثين الآخرين في هذا المجال؟
أندي: اعملوا مع الناس الذين تحبونهم.
توم : وكونوا مثابرين، حتى عندما يكون التقدم بطيئاً!
إيلين: اهتموا باستثناءاتكم، فهذه الاستثناءات توّجه أنظارنا إلى أمرٍ هام. ولا تخافوا من ارتكاب الأخطاء.
بصفتكم باحثين في هذا المجال، كيف تُحافظون على التوازن بين عملكم وحياتكم الخاصة وأملكم بخصوص المستقبل؟
أندي: أعتقد بأن عليك أن تعطي الأولوية لحياتك الأسرية… سوف تضطر بالتأكيد للعمل بشكل جنوني في بعض الأوقات، ولكن بشكلٍ عام، يجب أن تكون أنانياً بعض الشيء فيما يخص قضاء الوقت في البيت. لا أذكر الأوقات التي قضيتها في العمل في المختبر لكتابة ورقة بحثية، ولكنني أذكر الأوقات التي جلست فيها مع عائلتي لتناول وجبة العشاء أو التي قرأت فيها القصص لأطفالي.
توم: هذا توازن آخر مهم جداً! نعم، الأسرة هي أهم ما في هذا التوازن بالطبع، ولكن هناك أشياء أخرى يمكنها أن تساعد بشكل كبير في ذلك، كالعزف على الآلات الموسيقية، مثل آلة الساكسوفون بالنسبة لي.
إيلين: كان الأمر ضرورياً جداً بالنسبة لي بما أنني وزوجي قمنا بتربية أربعة أطفال. كانت هناك سنوات صعبة للغاية. بيد أنني تعلمت الكثير من الأمومة، وخصوصاً فيما يخص الاختلافات الفردية والطرق المختلفة للتعلم. وفي اللحظة التي اعتقدت فيها بأنه سيكون لدي المزيد من الوقت، جاء وقت استقبال الأحفاد، ولكنهم أجمل هدية!
ما الذي تتمنون أن تشهدوا حدوثه فيما يخص داء باركنسون أو ما هي أبرز التحديات المتبقية؟
أندي: أن يتم الربط ما بين التنبؤ والعلاج، بحيث يتم علاج المرضى حتى قبل أن يعرفوا بأنهم يعانون من المرض.
توم: إن العلاقة بين الاستعدادات الجينية والخطر والإصابة الفعلية بالمرض هي علاقة معقدة للغاية بالطبع. لربما نحتاج إلى التركيز بشكل أكبر على عوامل الصمود والتكيف، فقد تم إهمالها بشكل كبير حتى هذه اللحظة.
إيلين: سيكون من الرائع أن نجد العلاج الذي يسبق ظهور الأعراض، ولكن أي علاج يُغيّر مسار المرض بشكلٍ ملموس لن يقل أهمية.
تهانينا لثوماس غاسر وإيلين سيدرانسكي وأندرو سنغلتون، الذين فازوا بجائزة بريكثرو «Breakthrough» لعام 2024 في العلوم الحياتية، وذلك تقديراً لاكتشافهم عوامل خطر جينية أساسية مُسبّبة لداء باركنسون.
ثوماس غاسر وإيلين سيدرانسكي وأندرو سنغلتون: جائزة «بريكثرو» لعام 2024 في العلوم الحياتية
