{"id":50011800,"date":"2021-01-14T19:35:47","date_gmt":"2021-01-15T00:35:47","guid":{"rendered":"https:\/\/gp2stg.wpenginepowered.com\/comprendre-les-etudes-dassociation-pangenomiques-gwas\/"},"modified":"2024-10-21T14:58:56","modified_gmt":"2024-10-21T18:58:56","slug":"comprendre-les-etudes-dassociation-pangenomiques-gwas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/gp2.org\/fr\/comprendre-les-etudes-dassociation-pangenomiques-gwas\/","title":{"rendered":"Comprendre les \u00e9tudes d\u2019association pang\u00e9nomique (GWAS)"},"content":{"rendered":"<p><span style=\"font-weight: 400;\">Comprendre les \u00e9tudes d\u2019association pang\u00e9nomique&#8230; ou que faire de tous ces petits taux d\u2019incidence ? Ce qui suit est une grossi\u00e8re simplification de ce que sont les \u00e9tudes d\u2019association pang\u00e9nomique, et pourra \u00eatre empreint d\u2019une ironie bienveillante.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Qu\u2019est-ce que les \u00e9tudes d\u2019association pang\u00e9nomique (GWAS) peuvent-elles nous dire de la maladie ? Pourquoi tester plus d\u2019un million de caract\u00e9ristiques ind\u00e9pendantes du g\u00e9nome et subir un abus notoire de test \u00e0 r\u00e9p\u00e9tition ? La r\u00e9ponse est assez facile : pour deux raisons toutes simples. Premi\u00e8rement, chaque r\u00e9gion de g\u00e8nes associ\u00e9e au candidat (le locus) \u00e9largit la port\u00e9e de nos connaissance sur la maladie. Deuxi\u00e8mement, tous ces petits effets cumul\u00e9s observ\u00e9s, chacun apportant une hausse marginale de risque g\u00e9n\u00e9tique, nous aide \u00e0 mieux pr\u00e9dire le risque et \u00e0 pr\u00e9ciser les crit\u00e8res de diagnostique. On dit que les \u00e9tudes d\u2019association pang\u00e9nomique sont d\u00e9nu\u00e9es d\u2019hypoth\u00e8ses mais en r\u00e9alit\u00e9, l\u2019hypoth\u00e8se est un \u00ab variant ou un ensemble de variants du g\u00e9nome qui peut \u00eatre un trouble-f\u00eate, c\u2019est pourquoi, nous devons creuser la question. \u00bb<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">A un niveau plus \u00e9l\u00e9mentaire, une \u00e9tude d\u2019association pang\u00e9nomique n\u2019est qu\u2019un ensemble d\u2019\u00e9quations, chacune s\u2019int\u00e9ressant \u00e0 un variant g\u00e9nomique \u00e0 la fois. Voyons comment cela s\u2019applique \u00e0 la maladie de Parkinson.<\/span><\/p>\n<p><i><span style=\"font-weight: 400;\">Maladie de Parkinson (1 pour oui, 0 pour non) ~\u00a0 \u03b2<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">0<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\"> + \u03b2<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">1<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">variant +\u00a0 \u03b2<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">2<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">sexe + \u03b2<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">3<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">\u00e2ge + \u03b2<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">4<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">PC1 + \u03b2<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">5<\/span><\/i><i><span style=\"font-weight: 400;\">PC2<\/span><\/i><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Si vous \u00eates habitu\u00e9 aux statistiques, votre formule GWAS classique n\u2019est qu\u2019une simple formule \u00e0 r\u00e9gression multiple. Cette \u00e9quation sp\u00e9cifique teste s\u2019il est possible de pr\u00e9voir qu\u2019une personne est atteinte de la maladie de Parkinson en v\u00e9rifiant la pr\u00e9sence d\u2019un variant sp\u00e9cifique dans le g\u00e9nome de cette personne. Outre le variant test\u00e9, nous incluons d\u2019autres facteurs tels que le sexe, l\u2019\u00e2ge et les principaux \u00e9l\u00e9ments qui expliquent le niveau individuel de l\u2019ascendance g\u00e9n\u00e9tique.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Voyons maintenant les taux d\u2019incidence et les b\u00eata. Dans l\u2019\u00e9quation pr\u00e9c\u00e9dente, le terme \u00ab \u03b2<\/span><span style=\"font-weight: 400;\">n<\/span><span style=\"font-weight: 400;\"> \u00bb devant les variables correspond aux coefficients. Ils nous renseignent sur les probabilit\u00e9s ou la pr\u00e9disposition \u00e0 la hausse ou \u00e0 la baisse d\u2019\u00eatre atteint de la maladie de Parkinson, en fonction de la pr\u00e9sence de cette variable. Dans les manuscrits GWAS, vous verrez que cet effet de variants est repris comme \u00e9tant la valeur b\u00eata ou le taux d\u2019incidence. Voyons un exemple pour interpr\u00e9ter les deux cas. Dans l\u2019\u00e9tude la plus r\u00e9cente et \u00e0 plus grande \u00e9chelle r\u00e9alis\u00e9e \u00e0 ce jour sur la maladie de Parkinson (Nalls 2019), l\u2019un des nouveaux variants qui semble \u00eatre associ\u00e9 \u00e0 la maladie de Parkinson est le variant rs76116224 sur le chromosome 2. La valeur b\u00eata associ\u00e9e \u00e0 ce variant est de 0,110. La taux d\u2019incidence est de 1,12 (intervalle de confiance : 1,08\u20131,16). La valeur b\u00eata repr\u00e9sente par unit\u00e9 la hausse ou la baisse du r\u00e9sultat. Donc, dans cette \u00e9tude : <\/span><\/p>\n<ul>\n<li style=\"font-weight: 400;\" aria-level=\"1\"><span style=\"font-weight: 400;\">Une copie du variant rs76116224 repr\u00e9sente une augmentation du risque estim\u00e9 de la maladie de Parkinson de 0,110 * 1 = 0,110.\u00a0<\/span><\/li>\n<li style=\"font-weight: 400;\" aria-level=\"1\"><span style=\"font-weight: 400;\">Deux copies du variant rs76116224 correspondent \u00e0 une augmentation du risque estim\u00e9 de la maladie de Parkinson de 0,110 * 2 = 0,220.\u00a0<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Les taux d\u2019incidence (RI) sont les exposants des coefficients b\u00eata mais leur interpr\u00e9tation est l\u00e9g\u00e8rement diff\u00e9rente. Un RI sup\u00e9rieur \u00e0 1 est associ\u00e9 \u00e0 une plus grande probabilit\u00e9 du r\u00e9sultat, un RI de 1 signifie pas d\u2019association et un RI inf\u00e9rieur \u00e0 1 signifie une probabilit\u00e9 moindre. Donc un RI de 1,12 signifie qu\u2019il faut s\u2019attendre \u00e0 une hausse de 12 % des chances d\u2019avoir la maladie de Parkinson pour chaque unit\u00e9 d\u2019augmentation de la copie du variant.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Maintenant que vous avez l\u2019\u00e9quation, vous n\u2019avez qu\u2019\u00e0 effectuer le calcul pour chaque variant de vos donn\u00e9es. Donc, selon la fa\u00e7on dont vos donn\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9es, cela fait environ 25 375 550 ! Heureusement nous avons de gentils logiciels qui se chargent de faire les calculs \u00e0 notre place.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">G\u00e9n\u00e9ralement, chaque \u00e9tude est men\u00e9e dans un centre \u00e0 part, \u00e0 partir de leurs propres donn\u00e9es, par ascendance et cohorte individuelle. Toutefois, plus nous incluons de personnes, plus grandes sont les chances de d\u00e9tecter des variants aux effets rares. Pour augmenter les chiffres, chaque \u00e9tude est combin\u00e9e dans le cadre d\u2019une m\u00e9ta-analyse. Les sites collaboratifs se mettent d\u2019accord en amont sur la d\u00e9finition de la maladie ou du r\u00e9sultat, quel code ou infrastructure informatis\u00e9e utiliser et dans certains cas, le nom des auteurs sur les documents produits \u00e0 l\u2019issue de l\u2019\u00e9tude. Chaque site d\u2019\u00e9tude met g\u00e9n\u00e9ralement en place des param\u00e8tres simples de contr\u00f4le de qualit\u00e9 pour la gamme de donn\u00e9es g\u00e9notypique de l\u2019\u00e9tude en question, ainsi que sur une m\u00e9thode d\u2019imputation (qui utilise le m\u00eame panel de r\u00e9f\u00e9rence pour les variants g\u00e9n\u00e9tiques non test\u00e9s). Les param\u00e8tres de contr\u00f4le de qualit\u00e9 choisis doivent avoir \u00e9t\u00e9 test\u00e9s avant le lancement de l\u2019\u00e9tude d\u2019association pang\u00e9nomique.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Une fois le contr\u00f4le de qualit\u00e9 effectu\u00e9 et le lancement de l\u2019\u00e9tude pour chaque personne, des techniques de m\u00e9ta-analyses \u00e0 partir de statistiques \u00e9l\u00e9mentaires sont utilis\u00e9es pour combiner les statistiques r\u00e9sum\u00e9es de l\u2019\u00e9tude pang\u00e9nomique dans un seul ensemble de r\u00e9sultats compil\u00e9s par variant. A partir de l\u00e0, apr\u00e8s d\u2019autres contr\u00f4les de qualit\u00e9, vous pouvez commencer \u00e0 chercher les variants ayant une valeur p &lt; 5e-08 (ce raccourci est g\u00e9n\u00e9ralement choisi dans les \u00e9tudes pang\u00e9nomiques pour la correction de tests multiples, par millions, mais il est pr\u00e9f\u00e9rable d\u2019\u00eatre plus rigoureux encore). Les variants qui passent le seuil significatif sont consid\u00e9r\u00e9s comme \u00e9tant associ\u00e9s de fa\u00e7on significative au r\u00e9sultat test\u00e9, mais il est important d\u2019essayer de reproduire ces r\u00e9sultats dans des ensembles de donn\u00e9es suppl\u00e9mentaires.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Les variants d\u00e9couverts par les \u00e9tudes pang\u00e9nomiques nous donnent les cibles \u00e0 \u00e9tudier et nous aident \u00e0 am\u00e9liorer notre connaissance de la maladie. Chaque nouvelle cible nous aide \u00e0 renforcer notre capacit\u00e9 \u00e0 pr\u00e9voir les chances d\u2019une personne de d\u00e9velopper un r\u00e9sultat donn\u00e9. Ces informations seront n\u00e9cessaires alors que nous nous dirigeons vers une m\u00e9decine de pr\u00e9cision dans le traitement de la maladie. Avec le GP2, nous sommes d\u00e9cid\u00e9s \u00e0 \u00e9largir les connaissances sur la maladie de Parkinson. Nombre de processus utilis\u00e9s par les \u00e9tudes pang\u00e9nomiques sont automatis\u00e9s et le code que nous utilisons est public, transparent et en croissance constante. Nous mettons l\u2019accent sur la diversit\u00e9 c\u2019est pourquoi nous traitons des analyses int\u00e9gr\u00e9es sur plusieurs silos de donn\u00e9es, analysant des cohortes harmonis\u00e9es, unifi\u00e9es si possible et proc\u00e9dant \u00e0 des m\u00e9ta-analyses, le cas \u00e9ch\u00e9ant.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">La cr\u00e9ation de flux de travail uniformis\u00e9s et clairs et d\u2019un code, dont nous esp\u00e9rons qu\u2019il sera utilis\u00e9 par une multitude de chercheurs et d\u2019institutions dans le monde entier, est le fruit d\u2019un effort consid\u00e9rable. Notre objectif est de faire du GP2 le projet d\u2019analyse de science ouverte le plus transparent au monde.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\"> <img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"aligncenter wp-image-4297 size-full\" src=\"https:\/\/gp2.org\/wp-content\/uploads\/2021\/01\/ER4gBzPXDffm4wp6OlNSBmrIJNscmuObeqQouq1D_qy0J-at88VTn9RzyC9Ebqzzbwtfch1YZwyXOSRLuRFvFoHtppSg0r8ayB4DqebVIXv9QUrwqhN3ek3O7yxIVpBRP0HkCrGa.jpg\" alt=\"\" width=\"1600\" height=\"671\" \/><\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Voici \u00e0 quoi ressemble le \u00abcomplot de Manhattan\u00bb (baptis\u00e9 comme les tours de Manhattan) pour l\u2019\u00e9tude pang\u00e9nomique sur la maladie de Parkinson (Nalls et. al., 2019) Vous trouverez le code \u00e0 cet effet<\/span> <a href=\"https:\/\/github.com\/ipdgc\/Manhattan-Plotter\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\"><span style=\"font-weight: 400;\">ici<\/span><\/a><span style=\"font-weight: 400;\">.<\/span><\/p>\n<p><span style=\"font-weight: 400;\">Vous trouverez notre code et les pipelines au <\/span><a href=\"https:\/\/github.com\/GP2code\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\"><span style=\"font-weight: 400;\"> GitHub du GP2 <\/span><\/a><span style=\"font-weight: 400;\"> et surveillez le post du blog de suivi qui donne des conseils et recommandations pour le lancement de votre propre \u00e9tude pang\u00e9nomique. <\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Les membres du groupe de travail sur l\u2019analyse de donn\u00e9es des maladies complexes fournit un aper\u00e7u des \u00e9tudes d\u2019association pang\u00e9nomique (GWAS) comprenant les formules statistiques, les flux de travail et les exemples des \u00e9tudes pang\u00e9nomiques les plus r\u00e9centes sur la maladie de Parkinson.<\/p>\n","protected":false},"author":0,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"class_list":["post-50011800","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","post-type-genetique-des-maladies-complexes"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/gp2.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/50011800","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/gp2.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/gp2.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/gp2.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=50011800"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/gp2.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/50011800\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/gp2.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=50011800"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}